【佳学基因检测】遗传性果糖不耐受症基因解码、基因检测

遗传性果糖不耐受症基因检测是对英文疾病名称为hereditary fructose intolerance的疾病进行的各种不同形式的基因检测的总称。该病简写为HFI,OMIM代码是229600。佳学基因基因解码表明，该病是是由于果糖二磷酸醛缩酶B(aldolase B,fructose-bisphosphate,ALDOB）基因突变导致的一种果糖代谢障碍的常染色体隐性遗传疾病。患者表现为在摄入果糖后出现恶心、腹痛、头晕等症状。基因解码已明确可以导致该病发生的基因和位点。找到致病原因后的治疗措施，包括限制果糖摄入量和避免长时间空腹。

根据佳学基因长期进行果糖不耐受基因检测所得到的大数据，果糖不耐受症在欧洲人口中发病率约为1/26 100，英国大约1.3%的新生儿携带A 149P突变基因。我国尚无果糖不耐受症的发病率在三万分之一左右。
 

遗传性果糖不耐受症是由于果糖二磷酸醛缩酶B缺乏使1-磷酸果糖在肝、肾、肠中堆积，导致肝糖原分解和糖异生受抑制，从而引发低血糖症。

醛缩酶根据其催化活性、免疫特征和在所表达组织中的分布不同，可分为A、B、c三种同工酶。醛缩酶B仅在肝脏、肾脏和小肠中表达，该酶具有三种催化活性，分别是1-磷酸果糖裂解、1,6-二磷酸果糖裂解、磷酸二羟丙酮与3-磷酸甘油醛缩合成1,6-二磷酸果糖。正常情况下，外源性果糖由空肠豁膜吸收进入血液系统，通过门静脉进入肝脏；在果糖激酶作用下，果糖磷酸化为1-磷酸果糖；1-磷酸果糖经醛缩酶B裂解为D-甘油醛和磷酸二羟丙酮；在丙糖激酶等作用下D-甘油醛磷酸化为3-磷酸甘油醛；大多数磷酸二羟丙酮与3-磷酸甘油醛可重新缩合成1,6-二磷酸果糖，进行糖异生或糖酵解，剩余的磷酸二羟丙酮及甘油醛进入糖酵解途径，转化成丙酮酸和乳酸。醛缩酶B(ALDOB)基因发生突变，可使醛缩酶B结构和活性发生改变，患者摄入含果糖成分的物质后，1-磷酸果糖不能转化为D-甘油醛和磷酸二羟丙酮，使1-磷酸果糖在肝内堆积，导致：①1-磷酸果糖可使肝内部分酶活性受到抑制，包括磷酸化酶、果糖1,6-二磷酸酶、果糖激酶等，致使肝糖原分解和糖异生途径均发生障碍，从而引起低血糖症；②1-磷酸果糖在肝内堆积，消耗细胞内库存的无机磷，使血磷降低，由于磷大量消耗，肝线粒体氧化磷酸化减少，导致三磷酸腺苷（ATP）缺乏；③ATP生成不足可阻碍肝糖原释放1-磷酸葡萄糖，从而使肝糖原分解受到抑制，加重低血糖；④ATP缺乏使肝细胞ATP依赖性离子泵功能障碍，膜内外离子梯度不能维持，细胞肿胀，细胞内容物外溢，引起肝细胞损伤；⑤1-磷酸果糖是磷酸甘露糖异构酶强有力抑制剂，1-磷酸果糖累积可导致蛋白N-糖基化障碍；⑥其他生化改变：血浆钾离子稍降低，乳酸、丙酮酸、甘油三酯和游离脂肪酸增高等。
 

HFI属常染色体隐性遗传，疾病基因ALDOB基因位于染色体9q21.3-9q22.2，长约14.4kb，包含9个外显子和8个内含子，其中第1个外显子不转译，成熟mRNA长约1669bp，编码364个氨基酸。目前已报道了57种PAH基因突变类型， Ala149Pro, Ala174Asp和Asn334Lys三种错义突变是导致果糖不耐受症贼常见突变。醛缩酶B活性受突变类型影响，在一些突变类型中醛缩酶B仍保留部分活性，在另一些突变类型中醛缩酶B活性有效丧失；部分突变中醛缩酶B四聚体结构受到破坏，而四聚体结构的完整性对保持充分催化活性是非常重要的；突变也可使醛缩酶B对1-磷酸果糖的亲和性降低。
 

遗传性果糖不耐受症的临床表现严重程度与发病年龄、教育和饮食习惯有关，发病年龄越小，症状越重。婴幼儿时期进食的食物大多含有果糖（如蔗糖），故HFI多在新生儿和婴幼儿期发病，婴儿摄入含果糖食物后出现恶心、呕吐、腹痛、出汗、震颤、抽搐甚至昏迷等，血糖降低，注射胰高糖素不能改善低血糖，每次进食含果糖食物后均可诱发低血糖发作。部分患者在婴儿时期因屡次进食“甜食”后发生不适而自动拒食甜食，低血糖发作可减少或停止，这种保护性行为可使患儿成长至成年期，但在成年后仍可发病。如果患者患有HFI而一直未被发现和诊断，当患者因病需静脉输注含果糖药物时，可在注射过程中引发致命的低血糖症而猝死。

患者长期慢性摄入果瞎食品可引起肝脏肿大、黄疸、出血、腹水、水肿、肝肾衰竭和肾小管性酸中毒，儿童体重不增和生长发育迟缓等。即使患者剔除了饮食中的果糖，减少1-磷酸果糖在肝脏中的堆积，但1，6-二磷酸果糖是糖原分解和糖异生的专一性中间代谢产物，不会因剔除饮食中的果糖而被去除，仍可有进行性肝脏损害，进行性肝功能衰竭。婴幼儿期出现不明原因低血糖和肝脏肿大都应考虑HFI可能。
 

1.血液生化检查  在急性症状出现时，患者血糖、血磷、血钾浓度均降低，同时血清果糖、尿酸、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸和甘油三酯升高。慢性患者表现为肝功能损害，血清胆红素、转氨酶升高，凝血时间延长、脂肪浸润、纤维化等，无特异性。患者低血糖时，血胰岛素水平降低，而胰高血糖素、肾上腺素和生长激素等升糖激素水平升高，血浆游离脂肪酸明显升高。

2.尿液生化检测  当血中果糖浓度超过2mmol/L时，尿液分析中可出现果糖。多数患者有蛋白尿、非特异性氨基酸尿、肾小管酸中毒和Fanconi综合征样肾小管重吸收障碍。

3.果糖耐受试验  是一项有效的诊断方法，但有风险，仅在临床高度疑似，但基因分析未发现致病突变时实施，且需要在有救治经验的代谢病诊治中心，待患者病情稳定数周后进行。20%果糖溶液，按200mg/kg，静脉注射，2分钟完成，注射前(0分钟)及注射后5、10、15,30,45,60和90分钟分别采集血标本，检测血糖和血磷水平，正常人注射果糖后血糖上升0-40%，血磷无或仅轻微变化，本病患者注射果糖后10-20分钟血糖和血磷下降，血磷较血糖下降更快。本试验过程中应密切监测患者反应，在婴幼儿中可引起致命性低血糖，故需慎重。

4.酶学检查  是一项确诊方法。采集肝、肾或肠黏膜组织，测定醛缩酶B活性。检测原理是先分离纯化组织中的醛缩酶B，再测定其对1-磷酸果糖的代谢，并与正常人的醛缩酶作对照，临床不易作为常规项目开展。

5.基因诊断ALDOB基因突变检测是一项高效的确诊方法。ALDOB基因存在致病纯合突变或复合杂合突变可以明确诊断。
 

（一）诊断

诊断HFI需要依靠临床表现与实验室检查。

1.异常病史  婴儿进食含果糖食物后出现恶心、呕吐和低血糖症状，去除饮食中果糖后症状体征几天内消失。

2.尿中检测出果糖。

3果糖耐受试验中血糖和血磷降低。

4.组织活检醛缩酶活性降低。

5.ALDOB基因存在纯合突变或复合杂合致病突变。
 

（二）鉴别诊断

HFI出现呕吐、肝功能损伤、低血糖时，应与相关疾病鉴别。

1.摄入含果糖物质后出现低血糖时，需与果糖激酶缺乏症等其他果糖代谢障碍性疾病鉴别，果糖激酶缺乏症无肝功能损伤，确诊需要酶活性检测。

2.其他疾病所致低血糖 ①其他糖代谢障碍性疾病：如糖原累积病、半乳糖血症等，后两者均有低血糖、肝大等症状，但低血糖与摄入果糖无关，需进行特异性酶检测或致病基因分析明确诊断；②氨基酸代谢障碍性疾病：枫糖尿病、支链氨基酸代谢病等，可有低血糖及肝功能损伤，但氨基酸及有机酸分析可见特征性代谢产物，酶学检测与基因突变分析是确诊的重要手段；③脂肪酸β氧化障碍，表现为长时间禁食或应急状态下低酮性低血糖，血浆酰基肉碱谱分析可以帮助鉴别诊断；④内分泌激素分泌异常：高胰岛素血症、垂体功能低下、肾上腺皮质功能低下、Beckwith-Wiedemann综合征等，可检测相关激素水平进行鉴别。

3.有黄疸、肝功能损害和凝血异常的患者还应与其他病因所致肝病鉴别，如急性病毒性肝炎、传染性单核细胞增多症、食物中毒等。

治疗原则

HFI患者应早期诊断，早期治疗，以减少对肝脏的损伤。一旦疑似诊断，应终止一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和药物，并应纠正低血糖及电解质紊乱，辅以饮食、营养、保护肝肾功能等对症支持治疗。

治疗方法

1.一般治疗 由于饮食限制，HFI患者维生素C摄入量会明显减少，宜予补充。对于肝肾功能受损的慢性患者，应根据需要输入血浆或全血，以改善营养状态，纠正出血倾向并增加机体免疫力。

2.对症治疗

（1）在急性低血糖发作时，应静脉推注葡萄糖纠正低血糖。

（2）出现酸碱、电解质平衡紊乱时应给与纠正。

（3）纠正低血糖后，仍发生抽搐者可用安定、苯巴比妥或苯妥英钠止惊处理。

（4）急性肝功能衰竭患者应予以积极对症支持治疗：如纠正低蛋白血症，治疗腹水、肝性脑病等。

（5）有肝、肾功能损害的慢性患者饮食治疗外还应采取措施保护肝脏和肾脏，避免使用影响肝肾功能的药物。

（6）终末期肝脏损伤者，可进行肝移植。
 

避免近亲结婚。

对HFI高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者，进行遗传咨询。