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【佳学基因检测】“汗脚”综合征基因解码、基因检测

异戊酸血症 Isovaleric acidemia,异戊酰辅酶A 脱氢酶缺乏症, 汗脚综合征, Sweaty footsyndrome ICD编码:E71.1 分类: 先天代谢异常 遗传病: 是 一、总述 异戊酸血症isovalericacldemla由于先天缺乏亮氨酸代谢

 

佳学基因检测】“汗脚”综合征基因解码、基因检测

异戊酸血症 Isovaleric acidemia,异戊酰辅酶A 脱氢酶缺乏症, “汗脚”综合征, Sweaty foot”syndrome

ICD编码:E71.1   分类: 先天代谢异常     遗传病: 是

一、总述

异戊酸血症isovaleric acldemla由于先天缺乏亮氨酸代谢酶(异戊酸辅酶Aiso-valeril CoA)致血中异戊酸量增加或从尿中经常大量排出异戊酸甘氨酸(异戊酸甘氨酸含合物)。异戊酸血症的生化诊断可用氚释放法或荧光法测定成纤维细胞中异戊酰辅酶A脱氢酶活性证实,但方法较为困难。异戊酸血症因患者体内异戊酸浓度升高而得名。典型异戊酸血症患者急性期的尿有机酸谱为异戊酰甘氨酸极度增高,伴有显着3-羟基异戊酸增高,和其他代谢物如4-羟基异戊酸、甲基琥珀酸、3-羟基异庚酸、异戊酰谷氨酸、异戊酰葡萄糖醛酸、异戊酰丙氨酸和异戊酰肌氨酸明显增高。

 

二.症状

已报道有两种不同的临床类型,约半数病人表现为急性严重的新生儿期疾病,而另一半病例表现为慢性间歇性发作。体外酶学检测均为相同的生化缺陷,即异戊酰辅酶A脱氢酶活性缺乏。

急性型婴儿在出生时正常,数天内(通常3~4天,但可早至生后更先进天或迟至第14天)出现拒奶、呕吐,继而表现为脱水、倦怠和嗜睡。多有体温低下、震颤或颤搐、惊厥。常伴有因异戊酸增高引起的难闻的"汗脚"气味。代谢性酸中毒伴轻至中度酮尿,乳酸血症,显着高氨血症(200~1200μM),以及低钙血症均较常见。典型病程为迅速出现青紫,继而昏迷、死亡。死亡原因可能是严重代谢性酸中毒、脑水肿、出血或继发性感染。已报道的急性型病例半数以上已死亡。随着诊断技术的提高和治疗手段改善,如甘氨酸和肉碱的使用等,预后好转。如病人在新生儿期存活,随后病程可转为慢性间歇型,其后发育可能正常。

慢性间歇型患者更先进次临床发作通常在一岁以内,一般在上呼吸道感染或高蛋白饮食后发生。反反复作的症状包括呕吐、嗜睡,进展为昏迷。有酸中毒伴酮尿,以及特殊的"汗脚"气味等。限制蛋白质摄人和输注葡萄糖可缓解症状。其它伴随症状包括腹泻、血小板减少、中性白细胞减少和全血细胞减少,部分病例有脱发、高血糖。许多有机酸尿症病例可伴有高血糖症,且同一病例在不同次数发作时可有或无高血糖,可能与疾病本身性质无关,而是由于应激性激素反应所致。本型在婴儿期发作贼为频繁,随年龄增长感染机会减低、蛋白质摄入减少而发作减少。多数慢性间歇型病例精神运动发育正常,但部分病例可有轻度甚或重度智能落后。许多病人对高蛋白食物产生自然厌恶。目前已能在更先进次发作时进行生化诊断,早期诊断结合限制蛋白质摄人,以及使用甘氨酸和肉碱等,使患者正常发育的可能性大大提高。

罕见病伙伴平台推出了该病症状量化表,以供大家参考。如表1所示。

表1 异戊酸血症患者临床症状量化统计

症状或表征

频率

更多发育迟缓

非常频繁(80%-99%)

代谢性酸中毒

非常频繁(80%-99%)

酸血症

频繁(30%-79%)

高氨血症

频繁(30%-79%)

代谢性酸中毒

频繁(30%-79%)

继发性感染

频繁(30%-79%)

癫痫发作

偶尔(5%-29%)

 

三.流行病学

异戊酸血症(Isovaleric acidemia,IVA)即异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症,是一种罕见的遗传代谢性疾病,属于有机酸血症的一种,根据世界卫生组织的贼新数据表明,其发病率在新生儿患病中约五万分之一。属常染色体隐性遗传,有两种不同的临床类型。

四.病因

异戊酸血症的病因为异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏,导致异戊酰辅酶A及其代谢产物积聚。患者成纤维细胞线粒体中酶活性约为正常的0%~43%,残余酶活性与临床严重程度并不相关。异戊酸血症属常染色体隐性遗传,异戊酰辅酶A脱氢酶的基因定位于人染色体15q14~q 15。同一家族中可有急性新生儿期发病者或慢性间歇型患者,提示临床表型不一,部分是由非遗传因素所致。

五.遗传性

异戊酸血症属常染色体隐性遗传,发病率约为1/50000,父母双方各带有此一缺陷基因,不分性别,每一胎皆有1/4概率可遗传此症。

六.诊断

由于异戊酸血症的临床表现为许多有机酸尿症共有,其诊断有赖于有机酸分析。急性发作期的"汗脚"气味可能提示本病,但戊二酸尿症Ⅱ型因体内有丁酸、异丁酸、2-甲基丁酸和异戊酸积聚亦可有类似气味,需进行鉴别诊断。在缓解期通常没有气味,且发作时亦并非总能嗅到。新生儿或年长婴儿同时出现多种症状如拒奶、呕吐、嗜睡、昏迷、代谢性酸中毒、酮症、高氨血症、低钙血症、血小板减少、中性白细胞较少和全血细胞减少等,均应考虑到本病。血浆挥发性短链酸分析显示异戊酸增高而无其他短链酸增高应考虑异戊酸血症诊断,但检测比较困难,且不能诊断其他有机酸尿症。

由于异戊酸血症患者均有尿中异戊酰甘氨酸增高,故通常采用尿非挥发性有机酸分析进行诊断及与其他有机酸尿症鉴别诊断。典型异戊酸血症患者急性期的尿有机酸谱为异戊酰甘氨酸极度增高,伴有显著3-羟基异戊酸增高,和其他代谢物如4-羟基异戊酸、甲基琥珀酸、3-羟基异庚酸、异戊酰谷氨酸、异戊酰葡萄糖醛酸、异戊酰丙氨酸和异戊酰肌氨酸明显增高。此外,非特异性乳酸、3-羟基丁酸和乙酰乙酸显著增高较为常见。在缓解期具有诊断意义的先进有机酸增高为异戊酰甘氨酸。

以下是诊断方法

表2 异戊酸血症检查方法

检查方法

评判标准

核磁质子共振(NMR)

可直接检测小量尿样中的异戊酰甘氨酸,是一种颇有应用前景的快速诊断有机酸尿症的新方法。NMR对异戊酸血症的诊断尤有价值,因为异戊酸血症(无论病人是处于急性期或缓解期)是出现尿异戊酰甘氨酸极度增高的先进疾病。

尿中肉碱酯

可作为异戊酸血症的辅助诊断,酰基辅酶A类产物与相应酰基肉碱处于平衡状态,经尿中排泄。缓解期异戊酸血症病人尿中可检出少量异戊酰肉碱。口服L-肉碱l00mg/kg可使异戊酰肉碱排泄量增加至3200mmol/mole肌酐,提示服用肉碱可增加用酰基肉碱测定诊断异戊酸血症的高效性。

生化诊断

可用氚释放法或荧光法测定成纤维细胞中异戊酰辅酶A脱氢酶活性证实,但方法较为困难。用荧光法测定异戊酰辅酶A脱氢酶活性、或培养羊水细胞中异戊酸大分子标记、或用稳定性同位素稀释法测定羊水中异戊酰甘氨酸含量可对异戊酸血症进行产前诊断。

 

七.治疗

本病给予低蛋白或低亮氨酸饮食及三种支链氨基酸饮食效果较好。口服甘氨酸 2SOmgi (kg " d)可以预防并发症,但需注意高甘氨酸血症所致的神经毒性反应.也可口服L-肉毒碱。

具体情形治疗手段如表3所示。

表3  异戊酸血症症的方法

治疗方法

治疗标准

低蛋白饮食治疗

长期治疗上,严格控制亮氨酸的摄取;另外可补充甘氨酸及肉碱等药物,并定期检查血中异戊酸肉碱及尿中异戊酸、异戊酸甘氨酸的含量,监测生长发育与智能发展情形。

甘氨酸

由于异戊酰甘氨酸具有较高的尿廓清率,所以推荐服用甘氨酸[250mg/(kg·24h)]以增加异戊酰甘氨酸生成。

 

血液透析

在急性发作的治疗上,主要为矫正脱水及代谢性酸中毒,移除过多异戊酸,并给予适当之热量。若上述方式仍无法改善其生化与临床状况时,则使用血液透析。


八.预防

本病征如无感染,则预后尚佳。同时如用荧光法测定异戊酰辅酶A脱氢酶活性、或培养羊水细胞中异戊酸大分子标记、或用稳定性同位素稀释法测定羊水中异戊酰甘氨酸含量可对异戊酸血症进行产前诊断。

参考文献

(1) 韩连书教授. 串联质谱技术在有机酸血症筛查中的应用研究

(2) 中华儿科杂志 - 200846 ( 7 ):异戊酸血症一例临床及异戊酰辅酶A脱氢酶基因突变研究

(3) 中华妇幼临床医学杂志(电子版) - 201107 ( 1 )

(责任编辑:佳学基因)
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