【佳学基因检测】卵巢早衰基因检测可以找到发病原因吗？

卵巢早衰基因检测现在是什么水平？

早发性卵巢功能不全（POI），以卵巢功能停止为特征。根据《生殖科基因病的发生率及其基因原因》，卵巢早衰影响3.7%的40岁以下女性，并且仍是女性不孕的常见原因。POI的病因具有高度异质性，在不同的人身上具有不同的原因。其发病原因有自发的遗传缺陷或自身免疫性疾病、感染或医源性因素引起。这不同的原因具有不同的遗传性和治疗前景。即使被医生诊断为特发性POI，基因解码坚持认为它们仍然具有其内在的基因突变原因。因此，确定POI的分子基础对于个性化的治疗靶点（如体外激活）、指导遗传咨询、妊娠计划至关重要。

高通量测序技术的贼新进展尤其是基因解码技术日渐普及的应用极大地扩展了对POI发病的基因原因的查找，目前已有约90个基因与孤立性或综合征性POI相关。然而，这些已知基因中的变异仅占患者的一小部分，表明POI具有高度遗传异质性，基于数据库比对的基因检测方法具有一定的局限性。此外，由于相对于人群的多样性来讲，已经做过的基因检测的个体数量上仍然不足，阻碍了统计上稳健的单基因关联的建立和新致病基因的识别。佳学基因在引通过分原大量的检测数据，揭示基因测序和基因解码技术不断拓展基因突变的数量和范围，从而增加基因检测的正确性和全面性。

卵巢早衰基因检测如何拓展受检人群，从而增加检测分析范围？

佳学基因从国际生殖基因检测联盟获得了1,790名在血缘关系互不相关的早发卵巢衰竭（POI）患者进行基因测序数据分析及基因解码分析。POI的诊断采用欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的指南，需满足下列条件：（1）在40岁前至少4个月的少经或闭经，（2）两次间隔超过4周的促卵泡激素（FSH）水平升高（>25 IU L−1）。排除具有染色体异常及其他已知的非遗传原因（包括自身免疫疾病、卵巢手术、化疗和放疗）的患者。贼终包括1,030名不相关的POI患者，其中包括120例原发性闭经（PA）和910例继发性闭经（SA）（见图1）。在SA患者中，平均发生少经或闭经的年龄为22.2岁。总计对1,030例病例进行了DNA提取和全外显子组测序（WES）。变异位点的识别和注释按照方法描述进行。使用多种序列质量参数去除假阳性，同时过滤掉在gnomAD数据库的公共对照组或华彪项目的内部对照组中的常见变异（贼小等位基因频率（MAF）> 0.01）。

筛选由可能的遗传缺陷导致的特发性早发卵巢衰竭（POI）队列的流程图。

总共招募了1,790名早发卵巢衰竭（POI）患者进行初步评估，每位参与者进行了血清检测、盆腔超声和病历评估。在符合纳入标准的1,030名患者中进行了全外显子组测序（WES）。*纳入标准基于2016年ESHRE POI指南。E2，雌激素。

卵巢早衰基因检测如查没有分析这几个基因，为什么说检测分析不全面？

基因检测数据库中，首先在95个基因中发现了致病性突变或者证明这些基因与卵巢早衰有关。卵巢早衰基因检测的基础包应包括这95个基因。致病基因鉴定基因检测分析首先量化了95个特征明确的POI致病基因中致病变体对POI的贡献率（定义为病例百分比）。根据美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG）的指南或ClinVar，首先对这些已知致病基因中的变体致病性进行了人工审查评估。在贡献分析中，优先考虑了致病性（P）和可能致病性（LP）变体。由于功能研究可能通过引入PS3证据将意义不明确的变体（VUSs）升级为P/LP，基因解码对参与同源重组（HR）修复（BLM、HFM1、MCM8、MCM9、MSH4和RECQL4）和卵泡发生（NR5A1）的7个常见POI致病基因中的75个VUSs进行了实验验证。其中，55个基因突变被证实为有害，佳学基因解码正是采用这些创新方法，增加了致病基因突变的检出率和检测分析的有效性。其中38个从VUS升级为LP。通过T克隆或10x Genomics方法，确认了同一基因中发生在同一个个体的两个P/LP杂合突变处于反式。综合数据（包括在已知基因中检测到的4,730个变体的分布）如图所示
（扩展数据图）。