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【佳学基因检测】基因检测关键问题:肺癌风险是由什么遗传的?

【佳学基因检测】基因检测关键问题:肺癌风险是由什么遗传的?

佳学基因检测】基因检测关键问题:肺癌风险是由什么遗传的?


肺癌风险基因检测位点的发现与收集

肺癌首个全基因组关联研究 (GWAS) 发表 14 年后,目前已有约 45 个基因位点与肺癌风险显著相关。基因解码基因检测已对其中几个基因位点进行了功能表征,正在进行对肺癌风险分子理解的全面总结。此外,现在有许多新型计算和实验工具可用来加速对疾病相关变异的功能评估,超越了逐个基因位点的方法。在《基因检测关键问题:肺癌风险是由什么遗传的》中,肺癌风险基因检测首先强调了肺癌 GWAS 结果在组织学亚型、祖先和吸烟状况之间的异质性,这对后续研究提出了新颖的解码解析方向。然后,肺癌风险基因检测总结了每个风险相关基因位点的已发表肺癌 GWAS 后研究,以评估当前对初始统计关联以外的生物学机制的理解。肺癌风险基因检测进一步总结了 GWAS 功能后续研究的策略,考虑了先进功能基因组学工具,并提供了与肺癌相关的可用资源目录。总的来说,肺癌风险基因检测旨在强调整合计算和实验方法的重要性,以便从肺癌 GWAS 结果中得出超越关联的生物学见解。
 

为什么要进行肺癌风险基因检测?

肺癌是全球第二大常见癌症,也是癌症死亡的主要原因,占癌症死亡总数的 18% 。利用功能基因组学工具和资源的更新进展,GWAS 后策略正在开始向多基因座方法过渡。肺癌基因检测位点丰富工作小组肺癌风险基因检测总结了肺癌 GWAS 结果的显著异质性,讨论了已发表的肺癌 GWAS 后功能研究,并提供了与肺癌 GWAS 功能表征相关的可用功能基因组学工具和策略。

肺癌 GWAS 结果的异质性

组织学亚型

肺癌有两种主要组织学亚型——非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 。根据 GWAS 目录(访问日期:2021 年 7 月 15 日,通过术语“肺癌”搜索,并以全基因组显著性P  ≤ 5 × 10 −8进行过滤。这些结果共同表明,导致 SCLC、LUAD 和 SQC 风险的遗传因素不同,可能表明潜在的机制不同。

祖先

尽管大部分 GWAS 是在欧洲人群中进行的,但在亚洲人群中也有了重大发现。根据 GWAS 目录,相当一部分基因座(46 个中的 25 个)仅在欧洲(17 个基因座)或东亚(8 个基因座)人群中显著,44%(41 个基因座中的 18 个)的已鉴定基因座在所有三个祖先中均表现出显著性。祖先特异性位点要在欧洲人中观察到,可能是由于样本量不平衡造成的,但也观察到了 EAS 或 AFR(非洲)特异性信号,包括罕见变异的位点。

值得注意的是,非欧洲/东亚人群(例如非洲人)的肺癌 GWAS 仍然很少见。在 5339 名非裔美国人的 GWAS 中,最初在欧洲和亚洲人群中发现的两个已知基因座(15q25.1 和 5p15.33)达到了全基因组显著性,但没有发现新的基因座。值得注意的是,迄今为止,西班牙裔/拉丁裔人群中尚未报告 GWAS。需要在代表性不足的人群中开展更大样本量的进一步研究,以剖析不同祖先之间的异质性。

吸烟状况

全球约 25% 的肺癌患者为终生不吸烟者。这些观察结果表明,从不吸烟者的肺癌在病因和致癌途径方面呈现出不同的特点。

已开展了多项针对非吸烟者肺癌的 GWAS 研究。肺癌基因解码基因检测及其同事对非吸烟亚洲女性(5510 例病例和 4544 例对照)进行了 GWAS 研究,结果证实了主要针对吸烟者的研究中所报告的位点(5p15、3q28 和 17q24.3),并确定了新的位点(10q25.2、6q22.1 和 6p21.32)

尽管在确定从不吸烟者肺癌相关独特基因位点方面做出了这些努力,但利用目前的样本量很难区分祖先、性别和主要组织学等其他因素与吸烟的影响。

 

肺癌风险基因位点的 GWA 后研究

除了初始 GWAS 的显著关联外,统计精细定位(识别独立信号并在具有相似P值的多个变体中优先考虑最合理的变体)和功能分析为几种肺癌相关基因座的生物学意义提供了线索。这些基因座可能与吸烟行为和尼古丁代谢、端粒生物学、免疫反应、DNA 损伤反应和修复、细胞应激反应和细胞周期调节等途径有关。值得注意的是,对于许多这些基因座,仍需要建立 GWAS 信号、功能变体和靶基因之间的牢固联系,以全面了解生物学机制。

吸烟行为和尼古丁代谢

15q25.1

 

不管是中国人,还是欧洲人,均没有迹象表明15q25.1 基因在从不吸烟的人群中与肺癌的发生有关。

该基因座包括三个烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 亚基基因 (CHRNA5、CHRNA3 和 CHRNB4),这些基因上或附近的变异也与吸烟状况和尼古丁成瘾  有关。尽管这些变异在欧洲人中处于高 LD,但对非裔美国人的精细定位将关联信号细化到 CHRNA5 上或附近的变异,包括错义变异 rs16969968 (D398N,与 rs55781567 的 R2 = 0.9089;图 1A) 。在人类胚胎肾(HEK293)细胞中的实验数据表明,与吸烟行为相关的 A 等位基因(398N)在高外部钙存在的情况下降低 nAChR 对激动剂(如乙酰胆碱和尼古丁)的反应,这可能导致不同的下游细胞信号传导(图 1B)。一项 fMRI 研究表明,在 D398N 替换的个体中,前扣带皮层与腹侧纹状体回路的连接性降低与吸烟和成瘾严重程度有关。在小鼠中,D398N 替换将导致 nAChR 功能部分丧失,同时尼古丁摄入量增加。rs16969968 和其他变体是欧洲人群肿瘤邻近正常肺组织中 CHRNA5 水平的表达数量性状位点(eQTL),这在另外两个肺组织数据集中得到了复制。除了单个变异的 GWAS 和 eQTL P 值的简单重叠之外,使用 GTEx 肺组织的转录组全关联研究 (TWAS) 正式发现基于多个局部变异基因型推断的 CHRNA5 表达水平与肺癌风险之间存在显著关联  (图 1A)。这些 SNP 的肺癌风险相关等位基因与较低的 CHRNA5 水平相关。
 

图1:15q25.1 肺癌 GWAS 基因座功能性发现总结。(A)围绕基因IREB2PSMA4CHRNA5CHRNA3的总结性发现。(B ) CHRNA5中 rs16969968 的实验结果。 C )通过荧光素酶报告基因检测确定 rs6495309 对CHRNA3的调控活性。肺癌风险相关等位基因用红色阴影表示,保护性等位基因用蓝色阴影表示。

CHRNA3 eQTL 在 GTEx 肺组织中也很重要,较低水平与风险相关。在对 CHRNA3 rs6495309(在中国人群中报告,与 EUR 中的 rs55781567 相比,LD R2 = 0.0175)的实验评估中,启动子区域的变异被证明会影响 Oct-1 结合亲和力,风险等位基因 C 导致肺组织中 CHRNA3 的表达增加(与 TWAS 相反;图 1C)。此外,CHRNA3 的表观遗传沉默 导致肺癌细胞在尼古丁存在下凋亡和 Ca2+ 内流受到抑制。这些发现表明,15q25.1 上的变异可能通过 nAChR 蛋白功能和这些基因的表达影响肺癌风险。

除了 nAChR 亚基基因外,该区域中的其他一些基因也在肺癌发展中获得了功能支持。增殖和凋亡试验表明,PSMA4(蛋白酶体 α-4 亚基异构体 1)的敲低显著降低了肺癌细胞系的生长并增加了其凋亡。一项 TWAS 研究一致表明,正常肺组织中较高水平的 PSMA4 与肺癌风险相关。在同一项研究中,IREB2(铁反应元件结合蛋白 2)是 15q25.1 上与肺癌最密切相关的基因,较低水平的基因与风险相关。此外,IREB2 的敲低增加了永生化肺成纤维细胞中的 DNA 损伤,表明存在通过 DNA 损伤和修复途径的潜在机制。另一项研究发现,rs2036534 的风险等位基因 C(EUR 中 rs55781567 的 R2 = 0.1803)与肺癌中 IREB2 表达增加相关(图 1A)。总之,这些发现为该位点背后的 nAChR 基因提供了强有力的支持,并表明除了吸烟行为之外,肿瘤发生中还存在一种涉及其他基因的更复杂的机制。

端粒生物对肺癌发生的影响

5p15.33
 

5p15.33 基因座是众所周知的多癌基因座,与不同人群的肺癌相关。最强的信号是 rs2736100,在欧洲和东亚人群的吸烟者和从不吸烟者中持续观察到。一项功能研究发现,rs2736100 在肺细胞中通过荧光素酶报告基因检测显示出潜在的增强子活性,肺癌风险相关的 C 等位基因与正常和肺肿瘤组织中 TERT (端粒酶逆转录酶) 的较高表达相关 (图 2A) 。TERT 编码端粒酶复合物的催化亚基,一旦重新激活,细胞就能避免衰老,并通过维持端粒长度和染色体完整性促进癌症发展 。值得注意的是,rs2736100-C 等位基因与外周白细胞中较长的端粒长度相关(图 2A)。此外,基因预测的较长端粒长度和白细胞中较长的端粒长度与肺癌风险增加相关。

 

 

图 2:肺癌 GWAS 基因座 5p15.33、6p21 (MHC) 和 6p22.1 的功能性发现总结。( A ) 围绕基因TERTCLPTM1L的总结性发现。( B ) 对 6p21 处 MHC 区域的条件精细定位分析 ( C ) rs17079281 对DCBLD1表达的调节机制及其功能性后果。肺癌风险相关等位基因以红色表示,保护性等位基因以蓝色表示。

不同人群的 GWAS 和逐步条件分析已在该基因座中发现了更多的独立信号(在以领先 SNP 作为回归分析的协变量时仍然显著)。rs36115365 的肺癌保护性 C 等位基因优先招募转录因子 ZNF148,这会增加肺癌细胞系中的TERT表达,但不会增加CLPTM1L。肺癌细胞系中 ZNF148 的消耗也会降低端粒酶活性并增加端粒长度。值得注意的是,相同的 rs36115365-C 等位基因会增加胰腺癌和睾丸癌的风险,但会降低肺癌和黑色素瘤的风险,尽管TERT的变异功能在不同癌细胞类型中始终存在。

一些精细定位变异的功能注释也表明 CLPTM1L 参与了该基因座。rs31489 与正常肺组织中的 CLPTM1L 水平显著相关,风险等位基因 C 与更高的表达相关 (图 2A)。与此观察结果一致,据报道 LUAD 组织中的 CLPTM1L 表达水平高于正常肺组织。功能研究表明,在小鼠模型中,CLPTM1L 是 K-Ras 诱导的肺肿瘤发生所必需的,而 CLPTM1L 的敲低使肺肿瘤细胞对基因毒性应激诱导的细胞凋亡敏感。这些研究表明,CLPTM1L 的敲低可以作为阻止 KRAS 突变肿瘤生长的潜在治疗方法。这些数据支持 TERT 是该基因座中最可能的肺癌易感基因,但也支持 CLPTM1L 的参与。鉴于该基因座遗传信号的复杂性,需要使用高通量方法全面识别多种功能变异及其各自的靶基因。

 

(责任编辑:佳学基因)
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