【佳学基因检测】基因检测在靶向治疗非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用

研究目的

对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，预后通常较差。由于获得性对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性普遍存在，这通常是因为获得了耐药突变和/或c-Met的异常激活。c-Met是一种促进肿瘤发展和进展的蛋白。本研究旨在评估靶向c-Met的药物telisotuzumab vedotin（Teliso-V）与EGFR TKI厄洛替尼联合使用的安全性、药代动力学及初步疗效，特别是在c-Met阳性的NSCLC患者中。

研究结果

Teliso-V联合厄洛替尼在经过EGFR TKI治疗的EGFR突变（M+）、c-Met阳性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且具有可接受的安全性。

相关性

这项早期阶段的临床试验提供了有关靶向c-Met的抗体-药物偶联物Teliso-V与厄洛替尼联合使用的副作用和疗效的初步数据。特别值得关注的是那些在先前EGFR TKI治疗后出现进展的EGFR-M+ NSCLC患者，及其通过免疫组化检测出的高c-Met H评分的患者。抗体-药物偶联物可能是针对EGFR-M+ NSCLC中MET耐药的新机制。目前正在进行的研究将评估Teliso-V与第三代EGFR TKI奥希替尼的联合使用。

c-Met的角色

c-Met是由MET原癌基因编码的跨膜受体酪氨酸激酶，结合肝细胞生长因子后被激活。c-Met的调控异常在多种癌症中被观察到，其中约50%的NSCLC表现出c-Met过表达。MET相关的主要驱动改变包括MET扩增、MET外显子14跳跃突变及MET融合等。MET扩增也可能在EGFR抑制剂获得性耐药的情况下起到潜在的第二驱动作用。c-Met的过表达与这些基因驱动状态重叠，但也可以独立存在，这可能为肿瘤提供治疗靶点。

Telisotuzumab vedotin的机制

Telisotuzumab vedotin（ABBV-399；Teliso-V）是一种首创的抗体-药物偶联物（ADC），通过可裂解连接子将靶向c-Met的人源化单克隆抗体（ABT-700）和微管聚合抑制剂单甲基紫葳酸E（MMAE）结合。根据我们所知，Teliso-V作为单药的首次人体研究显示出良好的安全性和在c-Met过表达的NSCLC患者中的抗肿瘤活性，并建立了推荐的二期剂量（RP2D）为每21天2.7 mg/kg。

EGFR TKI的应用背景

最初，EGFR TKI被批准作为未选择患者的NSCLC救援治疗，随着EGFR突变的发现及其对EGFR TKI的高敏感性，使用方式发生了转变。常见的EGFR激活突变包括外显子19缺失（del19）和外显子21点突变L858R。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼均获批用于治疗携带这些常见突变的肿瘤。

获得性耐药的机制

对第一代和第二代EGFR TKI的获得性耐药通常通过获得T790M EGFR突变而发生，但也可以通过c-Met的异常激活而发生，耐药的发生频率因EGFR TKI的代数而异。

研究总结

本研究报告了对c-Met与EGFR双靶向的评估，通过Teliso-V与厄洛替尼的联合治疗，重点关注EGFR突变阳性且经过EGFR TKI治疗后出现进展的NSCLC患者。此次研究为临床提供了重要的数据支持，表明针对c-Met的治疗策略可能为抵抗EGFR TKI耐药提供新的方向。