【佳学基因检测】乳腺癌基因检测的方法改进

乳腺癌是一个重大的全球性健康问题,具有遗传异质性,导致临床表现各不相同。基因表达谱分析可将乳腺癌分为四种分子亚型 - 腺体A、腺体B、HER2富集和基底样 - 每种亚型具有独特的发病率、治疗反应、疾病过程、存活率和放射学特征。

这些亚型的分类通常依赖于免疫组化(IHC)检测(如ER、PR、HER2和Ki-67)等替代标记物,但有时无法正确定义内在的分子亚型。例如,根据IHC分析,约20%的腺体B肿瘤也是HER2阳性,这使诊断变得混淆。

虽然与传统预后因素相比,靶向板测序平台提供了增强的价值,但它们仅覆盖约0.1%的癌症基因组,无法提供全面的基因组谱。随着靶向疗法的兴起和可操作生物标记物在临床指南中日益突出,全面的基因组测试变得至关重要。由于更新周期的限制,目前的靶向板测序检测可能无法及时发现新兴的生物标记物,且在检测大型和复杂的结构变异以及评估突变特征方面存在局限性。相反,全基因组检测（WGS)提供了全面的基因组快照,捕捉了整个基因组的变异。全基因组检测（WGS)的优势在于无偏差地检测结构变异,验证肿瘤抑制基因的杂合子丢失(LOH),以及识别常与同源重组缺陷(HRD)和微卫星不稳定(MSI)相关的突变模式和特征。它的全面性消除了频繁更新测试板的需求,并允许在新的生物标记物出现时进行回顾性分析。

在此背景下,佳学基因检测分享了四个在标准治疗实践中并行进行全基因组检测（WGS)检测的乳腺癌病例。目的是评估全基因组检测（WGS)发现对治疗策略和结果的潜在影响。这些患者的全面基因组分析凸显了全基因组检测（WGS)在乳腺癌个体化医学方法中的临床效用。

对于肿瘤学医生制定有效的治疗策略而言,获取全面的数据是至关重要的。CancerVision™肿瘤-正常对方法的WGS提供了完整的基因组谱,弥补了传统检测方法的不足。随着新兴FDA批准的疗法和试验标准中"可行"的遗传靶点不断扩展,WGS作为一种可适应的解决方案而脱颖而出。随着测序成本的下降和生物信息学能力的提高,尤其是基因解码技术日益广泛的应用,WGS已从研究工具转变为重要的临床资产,正如本病例系列所示,它在乳腺癌治疗中展现出了其价值。

接受新辅助化疗(NAC)的腺体型乳腺癌患者通常面临较低的病理有效缓解(pCR)率(约10%),无论是使用细胞毒性化疗、CDK4/6抑制剂还是内分泌治疗。这些率值推动了通过基因组分析来鉴定更有可能获得良好反应的患者的应用。约5-10%的乳腺癌患有BRCA1/2基因的生殖细胞致病性变异,另外3%的乳腺癌携带BRCA基因的体细胞突变。BRCA突变与治疗反应性相关,尤其是像PARP抑制剂和铂类药物这样的疗法。一些研究还表明,较高的HRD评分(与HRR基因突变相关)可能对化疗结果有益。

在病例1中,WGS揭示了两个关键见解,靶向测序难以发现:一个伴有杂合子缺失的破坏BRCA2的体细胞结构变异,以及一个对治疗决策至关重要的明显HRD评分。通过WGS发现由体细胞结构变异引起的BRCA2失活,而靶向面板方法难以检测到这一点,凸显了全面了解所有BRCA失活形式的必要性。这种了解可以预测化疗反应性,或指导如PARP抑制剂等治疗的开发。

此外,传统的HRD计算方法在这种情况下被证明是次优的,将该患者的肿瘤判定为HR-proficient。基于特征分类的WGS正确地将其确定为HR-deficient;结合存在破坏BRCA2的结构变异,这一病例让人质疑传统HRD计算的潜在局限性。

通常,年轻妇女患有乳腺癌和卵巢癌可能表明存在遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征,常与BRCA突变有关。然而,一些乳腺癌可能会转移至卵巢。因此,区分这两种情况(即双重原发性或转移性)对于有效治疗至关重要。

病例2突出了WGS明确确认双重原发性恶性肿瘤的能力,在乳腺和卵巢基因组之间未发现共同突变。此外,WGS还发现了BRCA1的生殖细胞突变,以及受影响组织基因组中的同时杂合子缺失,再加上突变特征中存在HRD。这些WGS发现与患者在使用铂类药物的NAC中的临床反应相吻合。患者获得了pCR - 一个值得注意的成就,尤其是与现有数据表明BRCA相关的三阴性乳腺癌pCR率为20-60%和BRCA相关卵巢癌约20%形成鲜明对比。

病例3凸显了WGS的全面优势。尽管一些乳腺癌患者可能会从免疫检查点抑制剂中获益,但由于乳腺癌中MSI的低患病率,对所有乳腺癌进行额外的MSI检测是低效的。此外,正如该病例所示,传统的基于RT-PCR的MSI检测也不敏感,因为它仅检查了少数几个基因组位点。相比之下,WGS可以天然地评估整个基因组中微卫星位点的MSI状态。WGS提供了全面的基因组概览,无需基于假设进行检测类型的选择。

另外,尽管NAC先于潜在的免疫治疗应用,但该病例阐明了WGS揭示进一步可操作基因组见解的能力。在RB1和TP53基因中检测到的伴有杂合子缺失的变异,可能解释了这种情况下观察到的化疗耐药性,从而可能为替代治疗方案提供信息。

指南建议进行生殖细胞遗传检测,以实现个性化癌症治疗并识别高危家族成员。然而,一项美国研究发现,在诊断后2年内,只有6.8%的合适患者进行了检测。将生殖细胞和体细胞检测整合在一起,可以简化诊断流程,优化组织利用和时间。

病例4阐明了肿瘤-正常对WGS方法的优越性,揭示了一种罕见的遗传异常,而单一肿瘤测试将会忽略。它发现了李-弗洛明综合征,这是一种罕见的遗传性疾病,大大增加了患癌风险。值得注意的是,在TP53生殖细胞基因中发现了与NUMT相关的一种独特的复杂重排变异。NUMT代表在进化过程中嵌入核基因组的线粒体DNA片段。WGS能有效地检测到这些罕见和复杂的变异。

在进行乳腺癌基因检测的改进分析研究中,佳学基因展示了使用肿瘤-正常对WGS进行乳腺癌正确肿瘤学的巨大潜力。作为一种全在一体的遗传检测方法,该方法可以在生殖细胞和体细胞中交付全面的突变检测。从基于WGS的检测中探索结构变异和突变特征也是可行的。由于多维信息可以从单一测试中获得,佳学基因认为这是癌症基因组评估的一种经济有效的方法。此外,评估WGS在实际临床环境中的周转时间(TAT)的前瞻性研究将是必要的,这是其临床应用的另一个重要因素。

总之,这些病例突出了临床级WGS在乳腺癌中提供全面基因组谱的临床效用。WGS见解对于指导治疗策略、预测反应和结果、区分双重原发性肿瘤以及确定乳腺癌中可操作的生殖细胞变异至关重要。