【佳学基因检测】波托茨基-谢弗综合症基因检测Potocki-Shaffer syndrome

遗传病、罕见病基因检测导读：

《骨科基因检测机构推荐》在列举了北京、上海等地区的知名基因检测构的同时，也介绍了通过基因检测阻断遗传的疾病介绍。波托茨基-谢弗综合症基因检测是通过基因测序、染色体分析等方法，检测英文名称为Potocki-Shaffer Syndrome,又被译为波托茨基-谢弗征候群的疑似疾病的确诊、重新诊治的疾病表现。如果临床诊断正确，波托茨基-谢弗综合症 (PSS) 是一种罕见的非反复性连续基因缺失综合征，基因突变发生在染色体 11p11.2。 根据佳学基因的记录，正确诊断的患者存在三个基因单倍体不足的贼小区域，ALX4（顶叶孔）、EXT2（多发性外生骨疣）和 PHF21A（颅面异常和智力障碍）。波托茨基-谢弗综合症基因检测表型的其余部分仍然与数据库记录的特定基因无关，在这种情况下，需要基于基因解码的技术进行分析。 波托茨基-谢弗综合症基因检测分享两个新案例。 由于缺失的大小变化很大，骨科疾病的致病基因鉴定基因解码根据波托茨基-谢弗综合症的定义将患者分成了三组。 基因解码研究依据基因检测结果及临床表征将23 例归为有效波托茨基-谢弗综合症 病例（ALX4、EXT2 和 PHF21A），其中14 例具有 EXT2-ALX4，3 例仅具有 PHF21A。 在后者中，同科疾病基因解码记录了一个新的男性患者童，表现出发育迟缓、牛奶咖啡斑、产后内衬过度生长和西样癫痫性脑病。 骨科疾病的基因解码认为波托茨基-谢弗综合症病例可能在生命早期出现癫痫性痉挛，而 PHF21A 很可能是致病基因。 鉴于它们的微妙表现，这些可能会被忽视，如果不加以治疗，可能会导致疾病向严重型转化或发育过程的恶化。 及时的治疗可能会改善波托茨基-谢弗综合症的临床表现并改善患者的预后。 基于基因解码的基因检测分析还表明 PHF21A 是过度生长表型的候选基因。

染色体基因检测与染色体疾病

结构遗传变异是一类通常跨越超过 1 kb 的序列改变。 它们包括数量变异，如拷贝数变异 (CNV)、贼普遍的结构变异类型和其他改变，包括染色体重排。 它们可以跨越数千到数百万个碱基，其拷贝数因个体而异，并且是 DNA 获得或丢失的结果。

CNV 可能导致基因组紊乱、与大量收益相关的孟德尔疾病和遗传物质丢失。 目前已知许多明确描述的基因组疾病，可分为两大类：反复性基因组疾病，跨越同一区域并在不同患者中独立从头开始，以及非反复性基因组疾病，其范围不同 在每个患者中，尽管总是包括疾病相关基因。 反反复生的重排是由侧翼低拷贝重复序列 (LCR) 或重复元素（如 LINE 和 HERV 元素）之间的非等位基因同源重组 (NAHR) 引起的。 非经常性重排是由更复杂的机制引起的，例如非同源末端连接 (NHEJ)、叉停滞和模板转换 (FoSTeS)/微同源介导的 BIR (MMBIR)。 因此，它们的断点是可变的，阻碍了与疾病相关的致病基因的鉴定。

基因组疾病可包括 (i) 连续基因缺失或重复，如 Williams-Beuren 综合征 (MIM# 194050) 中所见，其中存在不止一个致病基因或 (ii) 基因或基因部分（外显子）的 CNV 导致 孟德尔疾病（例如，Rubinstein-Taybi 综合征；MIM# 180849）。

主要的分子机制与剂量敏感基因的变化有关，换句话说，其剂量对确定健康表型至关重要的基因。 导致单倍体不足的缺失或导致三倍敏感性的重复都可能导致表型。 在基因组疾病的关键区域内鉴定致病基因是复杂的。 它可以依赖于 GnomAD 联盟提供的单倍体不足分数的可用性，以及对几个受影响的受试者的检测，这些受试者具有在几个候选基因上显示重叠的删除/重复区域。

染色体基因检测与波托茨基-谢弗综合症

波托茨基-谢弗综合症基因检测将注意力集中在波托茨基-谢弗综合症综合征 (PSS) 上，这是一种罕见的非反复性连续基因缺失综合征，定位于 11p11.2 (MIM# 601224)。 经典表型包括多发性外生骨疣、双顶孔和神经发育迟缓作为主要特征。 男性的颅面异常、癫痫、手指变细、眼睛和听力异常、甲状腺机能减退、免疫缺陷和生殖器畸形也有报道。

佳学基因检测数据库记录存在三个基因单倍体不足的关键贼小区域：aristaless 样同源框 4（ALX4、MIM* 605420）、exostosin 2（EXT2、MIM* 60821）和 PHD 指蛋白 21A（PHF21A、MIM* 608325）。 在极少数情况下，缺失会向着丝粒延伸，导致与 WAGR 综合征（Wilms 肿瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常/性腺母细胞瘤和智力低下）重叠。 PAX6（导致无虹膜症，MIM# 106210）和 WT1 基因（诱发 Wilms 肿瘤、生殖器异常和肾病，MIM# 194072）的单倍体不足导致主要的 WAGR 特征。

波托茨基-谢弗综合症记录了根据缺失中波托茨基-谢弗综合症综合征相关基因的存在将患者分为三类（ALX4、EXT2 和 PHF21A；EXT2-ALX4；仅 PHF21A）。 波托茨基-谢弗综合症综合征还有一个新的 PSS 女性患者案例 (Decipher 286390) 和第三个在男性中发现的贼小的 11p11.2 新发微缺失染色体突变。染色体检测跨越 PHF21A (Decipher 415213) 发育迟缓 (DD)、智力障碍 (ID)、牛奶咖啡斑 , liner 产后过度生长, 西样耐药性癫痫。 后一种情况有助于更好地定义 PHF21A 在表型中的作用。
 

涉及 ALX4、ELX2 和 PHF21A 基因缺失的患者具有主要的波托茨基-谢弗综合征特征：双顶孔、多发性外生骨疣以及分别与 ALX4、ELX2 和 PHF21A 相关的智力障碍和颅面异常。 还建议使用 ALX4 的单倍体不足来解释一些患有 PSS 的男性的小阴茎。

SLC35C1、PEX16 和 GYLT1B 已被提议作为大多数波托茨基-谢弗综合征患者的肌张力减退的候选基因。 实际上，这些基因并非单倍体不足（pLI 分数接近 0），它们不太可能导致这种情况。

波托茨基-谢弗综合征基因检测对 PHF21A 在波托茨基-谢弗综合征中的作用进行了深入研究。 在患有智力发育障碍和颅面畸形的患者中发现了PHF21A 的破坏性变异，例如平衡易位、截短或错义变异。 值得注意的是，PHF21A 破坏也与肌张力减退和不同类型的癫痫有关，其中包括西样癫痫性脑病。 West 综合征 (WS) 包括由婴儿痉挛症（癫痫）、高度节律失常（EEG 模式）和智力障碍组成的三联征。 WS 的婴儿痉挛是微妙而短暂的，它们会在 2 岁时消失，如果没有经过训练和有经验的眼睛识别，通常会被忽视。 他们的早期诊断和更为及时的治疗延迟对于避免他们的长期发病率（例如智力残疾或更严重的癫痫类型）至关重要。

波托茨基-谢弗综合征基因检测注意到，在疾病的初始阶段（10 个月大），患者 1（密码 415213）也被诊断出 West 综合征，这表明该特征存在于 PSS 的早期阶段。 我们分析了整个 PSS 文献队列中癫痫/癫痫发作的报告，但我们无法找到更多婴儿痉挛症/WS 病例。 我们认为诊断时先证者的年龄可能是贼相关的解释，因为婴儿痉挛症的早期发作和微妙的临床表现。 在某些情况下，不良的临床描述或不同的缺失大小可能隐藏了 WS 特征。 另一方面，我们发现了两个新生儿，同时在具有 PHF21A 点突变（一个截断和一个错义变异）的病例中搜索婴儿痉挛症。 我们的观察需要未来的临床证实； 但是，如果婴儿痉挛症确实存在于 PSS 的早期阶段并且未得到治疗，它们可能会导致智力障碍或这种疾病中描述的更严重类型的癫痫。 由于 PHF21A 与智力障碍密切相关，我们认为它也可能是婴儿痉挛症和癫痫症的主导基因。

由 PHF21A 编码的组蛋白甲基阅读器蛋白 (BHC80) 以其在胚胎发生过程中调节大量神经元基因的作用而闻名，它在神经细胞和面部骨骼结构的发育中尤为重要。 它是一个非常保守的基因，对变异高度不耐受（pLI = 1.0；Z-score = 2.86，GnomAD ver.2.1.1 http://gnomad.broadinstitute.org/）。 这种阅读器蛋白是 LSD-coREST 复合体的一部分，并通过专门的基序识别核心 H3K4 上的表观遗传标记，研究人员推测这有助于保持组蛋白去甲基化和基因关闭（抑制）。 这些目标基因具有特定的顺式调节元件，称为抑制元件 1 (RE1) 或神经限制性消音器 (NRS)。 其中包括 SCN2A 或 SCN3A，钠通道编码基因，与癫痫性脑病密切相关。 PHF21A 单倍体不足确实改变了这些基因的表达，正如在患者衍生的 PHF21A 单倍体不足细胞系中所证明的那样。

关于畸形特征，如短头/小头畸形和轻度小颌畸形，PHF21A 的作用得到了斑马鱼模型的生成和拯救的支持，其中 PHF21A 直系同源抑制在头部、面部和下巴的发育中产生异常。 然而，并非所有具有影响 PHF21A 的缺失的患者都存在这些特征，这表明外显率不有效。