【佳学基因检测】多指的遗传及其基因检测

手指肢趾异常基因检测

根据《人体器官及功能异常的基因原因及其阻断》，手部先天畸形（如多指畸形）是非常常见的出生缺陷之一。作为一种常见的肢体发育异常，多指畸形又称为多指症，根据佳学基因长达１０年的基因检测结果分析，该病在每千名出生的活产婴儿的发生率约为0.37至1.2。基因检测的推广会使得以前未统计在内的病例被囊扩进来，因此疾病发生的升高是一个可以遇见的现象。多指畸形的特征是手部出现多余的手指。其病因通常与肢体发育缺陷有关，即正在发育的肢芽形态出现异常。某些情况下，个别病例或与综合征相关的症状也可能出现。多指畸形可以是孤立发生的（即非综合征性多指畸形），也可以是综合征的一部分。最常见的多指畸形类型包括轴前多指畸形（PPD）和轴后多指畸形（PAP），而较为罕见的类型则有中轴或中心多指畸形、镜像多指畸形、帕尔默氏病和背部多指畸形等。

佳学基因认为，针对新发现的基因进行分类是至关重要的，这有助于医生和研究人员了解分子病因、相关途径以及如何通过基因诊断来进行治疗并提高生活质量。由于多指畸形与数百种不同的综合征性疾病相关，扩大受检基因的基因列表，不仅有利提高检出率，更多的是增加医生对新的疾病途径及其相关基因的认识，进一步提高阻断遗传的可行性。此外，特定致病基因中的变异可能引发多指畸形的相关表型，而修饰基因中的不同变异则可进一步解释表型的差异。佳学基因这么多年的工作重点是不断总结多指畸形的最新知识，包括多指畸形的分类方法及其在综合征和非综合征病例中的遗传方式。

佳学基因对多指现象的分类及其基因突变示例多指畸形可分为两大类：综合征性多指畸形和非综合征性多指畸形。

非综合征性多指畸形

Temtamy-McKusick 对多指畸形进行了分类，将其分为4种前轴型、2种后轴型和复杂型多指畸形，这些类型均为常染色体显性遗传。Goldstein 等人建议扩展 Temtamy-McKusick 分类方法，加入子类型（10种前轴型、9种后轴型、4种高级别和7种复杂型）。Castilla 等人提出手部后轴型多指畸形（后轴型多指畸形（PAP））是不同的疾病。根据 Orioli 和 Castilla 的研究，拇指和大趾的多指畸形在遗传上存在差异。Temtamy-McKusick 分类法是遗传学家和畸形学家最常使用的分类方法。在这一分类中，主要的多指畸形类型为前轴型、后轴型和复杂型，每种类型下都有多个子类型。与非综合征性后轴型多指畸形（后轴型多指畸形（PAP））相关的基因突变类型如表1所示。

表1.与非综合征性后轴型多指畸形（后轴型多指畸形（PAP））相关的基因突变类型（HGMD）

cDNA = 互补DNA, DACH1 = Dachshund Homolog 1, IQCE = IQ Motif Containing E, ZNF141 = Zinc Finger Protein 141.

后轴型多指畸形（后轴型多指畸形（PAP））

后轴型多指畸形（PAP）是最常见的多指畸形类型，特点是手部尺侧出现额外的手指。额外的手指可以是简单的皮肤赘生物，也可以是完全形成并具功能的手指。许多后轴型多指畸形的多余手指仅由软组织组成。

佳学基因根据Stelling和Turek的分类法对后轴型多指畸形（PAP）进行分类

• 类型1：软组织结构的重复
• 类型2：骨性结构的重复
• 类型3：完全重复的指骨（包括掌骨）参与其中

佳学基因根据Temtamy和McKusick的分类法对后轴型多指畸形（PAP）进行分类

最常见的多指畸形类型是后轴型多指畸形（PAP），通常涉及到第五个手指，约占所有多指畸形的77%到87%。这种多指畸形的发生率在不同种族之间有所不同，在非洲特别常见。后轴型多指畸形（PAP）可分为6种遗传类型。多指畸形与疾病表型、染色体位置、遗传模式和相关致病基因有关。根据额外的手指（或脚趾），后轴型多指畸形（PAP）可进一步分类：

• 类型A：形成良好的手指，与手部其他部分通过骨性连接相连
• 类型B：未完全形成的、无功能的手指，仅通过皮肤桥连接

在中国，A型后轴型多指畸形（PAP）的发生率低于B型后轴型多指畸形（PAP），并且在非洲裔儿童中发生的比例相似。后轴型多指畸形（PAP）的发生率为每千名活产婴儿中有1至2例，不同种族群体之间存在一定差异。完全发育的额外手指特征是后轴型多指畸形PAPA，位于尺侧或腓侧，遗传模式可以是显性遗传或常染色体隐性遗传。B型多指畸形在非洲裔美国儿童中发生率为每100至300名活产婴儿中有1例，在白人儿童中为每1500至3000名活产婴儿中有1例。非洲儿童中约70%的后轴型多指畸形（PAP）（常染色体显性遗传）是双侧性的，并且通常与其他疾病无关。 在非非洲裔儿童中，后轴型多指畸形（PAP）更常见为单侧性，且呈散发性遗传，可能伴有其他先天性手部畸形。这种多指畸形的特点是手部尺侧或脚部腓侧出现指（或趾）的重复。 如果没有明显的家族史，应将患者转诊给基因解码专家，因为后轴型多指畸形（PAP）与大约15种不同的疾病相关，包括1型口面指综合征和梅克尔综合征。后轴型多指畸形（PAP）可在新生儿病房、儿科医生、家庭医生、皮肤科医生和手部外科医生的诊所中发现和评估。如果在检查中发现骨性结构，应拍摄受影响手部的X光片；然而，对于仅涉及软组织部分的重复，通常不需要X光片检查。

基于遗传学，后轴型多指畸形PAPA进一步细分为后轴型多指畸形PAPA1-PAPA11亚型。佳学基因已收录了11种不同类型的后轴型多指畸形（PAP）。

PAP-A 分类

根据基因突变的类型、位置和表现出来的症状，PAP 被分为 11 个不同的组。IQ 基序包含 E、FAM92A、GLI3、KIAA0825 和 Dachshund Homolog 1 基因突变与非综合征性 PAP 亚型 (PAPA1-PAPA11) 有关。

PAPA1：7p14.1 染色体上的 GLI3 基因杂合变异是导致常见手指畸形（称为 PAPA1）的原因。在佳学基因收集的病例中，在第五掌骨侧以常染色体显性模式遗传一个发育良好的额外手指。 GLI3 基因编码的蛋白质属于 Gli 家族的 C2H2 型锌指蛋白亚类，是一种转录因子，可与脱氧核糖核酸结合并介导音速刺猬 (Shh) 通路。

PAPA2：其特征是临床特征或表型与 PAPA1 重叠，并发展为双侧或单侧孤立性 PAP。孤立性显性 PAP 与 PAPA2 有关。PAPA2 位于染色体的 13q21 至 q32 区域，具有常染色体显性遗传模式。对一名 27 个月大的儿童进行多指基因致病基因鉴定基因解码后，该儿童双手双侧 PAP 手术切除，发现 13 号染色体长臂中存在新生倒置重复的杂合性。

PAPA3： 在一个 6 代中国人家族中，发现并收录了PAPA3病例，并表现出 PAP-A 和 PAP-B 的常染色体显性形式。患病个体还表现出额外的双侧后轴指，这些指发育良好且功能正常，但临床表现不同。使用特定标记 D19S1165 和 D19S929，在染色体带 19p13.2-p13.1 中确定了 PAPA3 的疾病位点。正在进一步明确其致病基因。

PAPA4：PAPA4 的特征包括 PAP 和部分皮肤并指（在某些个体中）。PAPA4 在一个 6 代荷兰家族中发现。根据佳学基因多指疾病数据库，该家族共有 31 名成员，包括 11 名患病者和 20 名正常人。PAPA4 具有常染色体显性遗传模式。并指和多指的表型表现出不同程度的表现。根据 7q22 染色体上 PAP 和并指的位置定位，这种 PAPA 中的 PAP 和并指在遗传上具有多样性，具有相当大的渗透性。佳学基因解码致力明确导致该病症的基因。

PAPA5：PAPA5 的临床特征包括上肢和下肢的双侧 PAP、皮肤并指（少数病例）、拇趾畸形和足部第五跖骨分叉。 此外，足部 X 光片显示第五跖骨部分重复，以及具有明显跖趾关节和指间关节的额外脚趾。使用佳学基因联合连锁物理图谱，PAPA5 位于 13q13.3-q21 染色体上，位于微卫星标记 D13S1288 和 D13S632 之间，包含 17.87 cM 区域。

PAPA6：它表现出常染色体隐性遗传模式。患有该病的人的特征是双侧第五指较大、形状良好的重复，偏向尺侧或桡侧，以及某些人的第五指远端指骨重复。PAPA6 与 4p16.3 染色体上锌指蛋白 141 基因的纯合错义突变 (c.1421C > T; p.Thr474Ile; rs587776959) 有关。

PAPA7：是一种常染色体隐性遗传病，佳学基因收录的第一个病例是在巴基斯坦的一个患有 PAPA 的家庭中发现的，该家庭仅影响下肢。IQ 基序包含 E 基因包含纯合剪接位点变体 (c.395-1G>; p.Gly132Valfs*22)，这通过微基因剪接实验得到了进一步证实。

PAPA8：Palencia-Campos 等人描述了三个不同的家族，这些家族的 GLI1 基因 (MIM 165220) 中的双等位基因变体与 PAPA8 相关联。所述个体的其他特征包括 PAP、房间隔异常、轻微指甲发育不良、身材矮小或膝外翻。埃利斯-范克里维尔德综合征 (EVC) 是一种由 Hh 信号减弱引起的疾病，与这些发育异常共存。 GLI1 突变的剂量影响与表型表现的多样性有关。GLI1 基因经历了许多不同的突变，这些突变与 PAPA8 有关。GLI1 基因编码一种含有 1106 个氨基酸的蛋白质，位于 12q13.3 染色体上。

PAPA10：K AA0825I 基因中的双等位基因错义突变，位于 5q15 染色体上。KIAA0825（也称为 C5orf36）编码的蛋白质具有移码（c.591dupA；p.[Gln198Thrfs*21]）和无义变体（c.2173A > T；p.[Lys725*]），其功能可以通过基因解码进行进一步明确。在佳学基因的另一个病例中发现了 KIAA0825（NM 001145678.2）外显子 3 中的新型纯合双等位基因错义变体（c.50T > C，p.[Leu17Ser]；g.81528T > C），该家族中有 2 名成员受到影响。所述患者表现出以下特征：手指双侧近端指骨关节炎 (PAPA)、双侧屈指第五趾和大指关节垫。

PAPA11：PAPA 是一种无综合征隐性遗传病，会影响上肢和下肢，轻微并指会影响第二和第三脚趾。在多指症基因检测病例集中，PAP 最近与腊肠犬同源物 1 基因中的双等位基因错义突变 (c.563G > A; p.Cys188Tyr; NM 080760.5) 有关，该基因位于 13q21.33 染色体上。[20] 父母和家里的其他成员都正常，没有骨骼畸形。

佳学基因多指畸形基因检测

佳学基因（Jiaxue Gene）多指畸形基因检测是通过对与多指畸形相关的基因进行检测，帮助识别和诊断不同类型的多指畸形。这种基因检测可用于识别与多指畸形相关的基因突变，进而帮助医生和患者了解病因，并为后续的治疗和管理提供支持。

多指畸形（Polydactyly）是指手或脚上出现比正常情况下更多的指头或趾头。它可以是孤立性的（即不与其他疾病或综合征相关），也可以是综合征性多指畸形的一部分。多指畸形的发生可能与多种基因突变相关，常见的基因如GLI3、KIAA0825、FAM92A1等在非综合征性多指畸形中起重要作用。

通过基因检测，医生可以分析个体是否存在这些相关基因的突变，了解多指畸形的遗传背景，提供准确的诊断，帮助评估病因并指导后续的治疗方案。基因检测还可以帮助判断多指畸形是否为常染色体显性遗传，是否可能伴随其他遗传疾病，或者是否为散发性。

通过基因检测，患者可以获得更加个性化的医学建议和治疗方案，同时也为家族其他成员的遗传咨询和预防提供重要的信息。