【佳学基因检测】为什么会出现并指畸形？可以基因检测遗传性吗?

什么是并指畸形？

并指畸形的俗名与别称主要有以下几种：

俗名

蹼状指：由于并指畸形在外观上表现为手指（或脚趾）之间的软组织或骨骼不同程度地融合在一起，形似蹼状，因此俗称“蹼状指”。

别称

并趾：虽然“并指”一词更常用于描述手指的并连，但在某些情况下，脚趾的并连也被称为“并趾”，二者在本质上是相似的，都是由于胚胎发育过程中指（趾）分离障碍所致。

并指畸形是手部（或足部）最常见的先天性畸形之一，其发生的确切原因尚不完全清楚，但可能与胚胎发育过程中的手板分化缺陷或遗传因素有关。根据并连的程度和涉及的组织结构，并指畸形可以分为不同的类型，如完全并指、部分并指、简单并指（仅涉及皮肤或软组织）和复合并指（涉及骨骼等更深层结构）。

治疗并指畸形的主要方法是手术分离并重建手指（或脚趾）的结构，手术的最佳时机通常在学龄前，特别是18个月后进行手术可以获得较好的效果。手术过程通常包括手指（或脚趾）的分离、连接部的重建以及指（趾）相对缘的重建。在手术前后，康复治疗也是非常重要的，可以帮助改善关节活动、促进伤口愈合，并进一步提高手术效果。

为什么会出现并指畸形syndactyly？可以基因检测遗传性吗?

并指畸形（Syndactyly）是指手部或足部的两个或多个指头或趾头部分或完全融合在一起的情况。它可以单独出现，也可以伴随其他遗传性综合征一起出现。

并指畸形（Syndactyly）发生的原因：

1.遗传因素：

   - 大多数并指畸形是由于遗传变异引起的。遗传因素在其发生中起着重要作用，尤其是在家族中有并指畸形历史的情况下。

2.遗传模式：

   - 并指畸形可以表现为遗传性状，遵循不同的遗传模式：

     -常染色体显性遗传：一个受影响的父母可以将变异基因传递给子代，并导致并指畸形。

     -常染色体隐性遗传：需要两个变异基因才能表现出并指畸形，通常父母可能是携带者而不表现出症状。

     -X连锁遗传：在X染色体上的变异可以导致女性携带者表现出并指畸形。

基因检测和遗传性：

1.基因检测的作用：

   - 基因检测可以帮助确定家族中是否存在与并指畸形相关的特定基因变异。这种信息对于家庭遗传咨询和未来生育决策非常重要。

2.预测遗传风险：

   - 对于已知家族史的家庭，通过基因检测可以评估个体患并指畸形的风险。如果在胎儿筛查或早期诊断中检测到相关的基因变异，家庭可以考虑进一步的产前诊断或管理措施。

3.复杂性和环境因素：

   - 尽管基因检测可以识别特定的遗传变异，但并指畸形可能还受到其他环境因素的影响。因此，即使进行了基因检测，也无法完全预测或避免所有并指畸形的发生。

总结来说，基因检测在理解并指畸形的遗传基础和风险方面起着关键作用。这种信息可以帮助家庭和医疗专业人士做出更加明智的决策，以便更好地管理和支持患有这种畸形的个体。

为什么并指畸形可以遗传，而且遗传性是可以阻断的？

根据人体四肢形状的维持的基因因素，上肢发育生物学和胚胎学的研究显著增进了我们对各种先天性手部异常的遗传学和表型的理解。

基因解码详细描述了正常手指趾间隙的胚胎学形成和人类并指畸形的基因原因。在《为什么会出现并指畸形？可以基因检测遗传性吗?》中，手指畸形的基因解码提出了并指畸形发病的三步机制。并基于这些机制，对并指畸形进行了分类。科学的分类是准确进行基因检测的前提。因为这种分类系统便于累积资料，使基因检测更完全和准确。

并指畸形的分类

《人体四肢发育的基因控制过程》将并指畸形分为9种类型。然而致病基因鉴定基因解码的基因检测数据分析发现，这种9型分类系统并未涵盖其他几种综合征型和非综合征型的并指畸形。例如，沙特型家族性并指畸形（与小鼠锤状趾基因座同源）、APC突变引起的Cenani–Lenz并指畸形表型、FIBULIN1错义突变（OMIM 608180）引起的脑萎缩-并指综合征、Sonic Hedgehog (SHH)增强子ZRS（OMIM 174500）基因重复引起的三指拇指多指综合征、尖头并指综合征、Greig综合征（OMIM 175700）以及与GLI3突变相关的其他并指畸形表型。

并指畸形发病机制的统一途径

致病基因鉴定基因解码是一种在基因检测数据库的基础上，根据人体胚胎发育过程来检视导致身体异常的基因原因的。具体来说，针对并指发生的基因原因，基因解码制定一个包含一个三步的SOP分析途径。这三途径可以解释几乎所有人类和实验动物中并指畸形的发病机制（见图1）。第一步是激活WNT经典信号或抑制骨形态发生蛋白（BMP）经典信号。这导致成纤维细胞生长因子8（FGF8）在顶端外胚层脊（AER）和中胚层中过度表达，因为FGF8是一种可扩散的形态发生素。第二步是FGF8与视黄酸之间的相互作用，通过ERK/MAPK信号途径介导。第三步是抑制趾间隙内的视黄酸。视黄酸在趾间隙中的抑制最终导致并指的形成，因为这会抑制细胞凋亡和细胞外基质（ECM）的正常降解。正常情况下，细胞凋亡由促凋亡蛋白（如BAX和BAK）通过作用于线粒体而触发，而这些蛋白的启动子区域包含视黄酸响应元件。网状空间ECM的正常降解主要由ADAMTS肽酶家族和MMP11介导，而MMP11基因的启动子区域也含有视黄酸响应元件。

表1：人类并指畸形按照以下步骤分析

表格1总结了人类并指畸形可以根据上述三个步骤进行。

导致体产生并指畸形的基因中，LRP4被认为是WNT信号的强效抑制因子。LRP4功能丧失的突变导致信号激活并可引发并指畸形（例如Cenani–Lenz综合征，OMIM 212780）。另一方面，APC基因的功能丧失突变会导致β-catenin的积累。通常情况下，这类突变表现为家族性腺瘤性息肉病表型（OMIM 175100）。然而，偶尔APC突变也可能导致Cenani–Lenz并指畸形表型。类似地，Cenani–Lenz表型也可能由GREM1的过度表达引起，而GREM1的过度表达可能是由于FMN1基因的缺失或重复包含GREM1-FMN1基因。

正常的上皮-间质反馈回路事件参与了人类胚胎第19至22阶段（宫内第47至54天）正常的手指趾分离过程。在胚胎第19阶段之前，手指通常处于不分离的蹼状状态。在这个阶段，高活性的SHH刺激了GREM1的表达，维持了高水平的FGF8和低水平的视黄酸，从而使手指保持蹼状状态。随着第19至22阶段手掌的生长，导致了SHH信号与表达GREM1的细胞之间间隙的增加。因此，SHH不再能够刺激GREM1的表达。这导致了BMP信号传导的激活，FGF8的抑制，视黄酸的过度表达，最终导致蹼的分离。因此，肢芽中异常高的SHH活性会导致GREM1的持续表达和并指畸形。基因解码发现鸭子和蝙蝠中，之所以会出现蹼状趾/翅膀，是由GREM1的持续表达引起。在人类中，导致SHH活性增加的基因突变也可能导致GREM1的持续表达和并指畸形（见表1）。例如，ZRS或7q36周围区域的点突变/重复可能导致SHH活性增加和并指畸形。RAB23、TWIST1和GLI3通常充当SHH的负调节因子。因此，RAB23、TWIST1和GLI3的功能丧失突变可能与高SHH活性和并指畸形相关（见表格1）。

影响步骤I的最后一个蛋白质是CX43蛋白。GJA1突变导致CX43功能活性丧失，从而导致BMP的减少和并指畸形（如并指畸形3型，OMIM 186100）。

在回答并指畸形是否遗传的在第二步中，需要分析是否由于FGFR1 / FGFR2功能突变引起的尖头并指综合征与FGF8活性增加和并指畸形相关。此外，颅骨中其他FGF（如FGF2）的过度表达也导致颅缝的早闭，进而影响颅面结构和手部并指的严重程度，这取决于具体的突变类型。一个典型的例子是Apert综合征（OMIM 101200）。手外科医生根据并指畸形和颅面缺陷的严重程度将患有FGFR2突变的Apert综合征患者分为两组。第一组患者表现出头部“严重受影响”，但手部“受影响轻微”，这些患者携带FGFR2中的Ser252Trp突变。这种突变增强了受体功能，导致FGF2功能效应的增强，尤其在颅面骨骼中表达。第二组患者表现为头部“受轻度影响”，但手部“受重度影响”，这些患者携带FGFR2的Pro253Arg突变。此突变导致受体功能增强，但失去了与FGF10结合的配体结合特异性，从而使外胚层中FGF8通过FGF10-FGF8环路上调。

在步骤II中，也发生了2b型并指畸形（FBLN1突变，OMIM 608180）的病理生理变化。正常情况下，FIBULIN1蛋白具有高亲和力与FGF8结合，调节其活性和表达。因此，这种并指畸形的发病机制涉及到步骤II的过程。

在基因解码并指产生的基因原因的在第三步中，HOXD13基因的突变与两种类型的人类并指畸形相关（见表格1），包括罕见的2a型Vordinborg并指畸形（OMIM 186000）和5型并指畸形（OMIM 186300）。实验模型表明，Hoxd13的突变直接影响autopod中的视黄酸，具有抑制作用。因此，HOXD13相关并指畸形的发病机制涉及到第三步（见图1和表格1）。并指畸形基因检测的机构回顾了HOXD13突变相关的基因解码研究，发现其相关表型包括各种形式的短指畸形、并指畸形和多指畸形。特别是在Vordinborg并多指畸形（OMIM 186000）中，多指畸形成分的发病机制可能涉及HOXD13与GLI3R相互作用。Chen等人的实验研究表明，Hoxd13直接与Gli3r（Gli3的抑制形式）结合。Hoxd13的突变导致Gli3r的过早降解，这会导致多指畸形，类似于Gli3r缺失引起的多指畸形表型。此外，致病基因鉴定基因解码根所生命科学的分析结果指出，多指畸形患者的HOXD13基因中的G11A错义突变确认了HOXD13具有新的功能结构域，该结构域通过与GLI3R的相互作用来调节一个人出现手指的数量。

佳学基因解码分析用来反应人类疾病发病过程的动物的相关基因，以增加基因检测的全面性

表2：致病基因鉴定基因解码在模式动物中获取参与并指形成的基因信息

由动物指趾蹼发育获得的并指发生相关基因的第一部分

在携带Lrp4突变的小鼠模型中，前肢和后肢会出现多指并指畸形。Lrp4蛋白是WNT信号的强抑制因子，因此Lrp4功能丧失的突变会导致信号的激活和并指畸形。

小鼠肢体畸形（Ld）模型是由Fmn1缺失引起的，表现为少指并指、肾脏缺陷和桡尺骨骨缝早闭。Ld模型的表型被认为与人类Cenani-Lenz综合征表型最接近。

通过Grem1过表达的转基因小鸡模型表现出类似于与GREM1基因重复相关的人类并指表型。

其他并指畸形动物模型是通过抑制Bmp信号传导创建的。例如，Bmp拮抗剂Noggin在小鼠中的过度表达导致了广泛的软组织并指畸形和轴后多指畸形。小鼠肢芽中Bmp受体基因Bmpr1a的失活与Fgf8和Fgf4的上调有关，从而导致了并指畸形。缺乏Bmp2的小鼠表现出第三蹼隙的软组织并指畸形，而肢芽中Bmp2和Bmp4的共同缺陷则导致了所有肢体的完全并指畸形。另一方面，缺乏Cx43的小鼠表现出Bmp2表达减少，从而导致Fgfs的继发性过度表达和并指畸形。SMAD1和5位于BMP信号的下游，在小鼠中选择性失活Smads1和5会导致Fgf8的过度表达和并指畸形。

最后，锤状趾（Hm）突变小鼠模型表现出2-5趾并指。在这种自发小鼠突变中，来自第14号染色体的150 kb非编码DNA片段插入Shh启动子上游。这导致指间Shh的过度表达，进而导致Bmp信号传导的二次抑制，最终导致并指畸形。最近的研究揭示了由Shh过度表达引起的Chordin上调，Chordin与Bmps结合并将其隔离成潜在复合物，从而抑制Bmp的活性。

由动物指趾蹼发育获得的并指发生相关基因的第二部分

并指发生的基因列表编制时，在抑制小鼠的Notch信号传导中，已观察到AER中Fgf8表达增加和并指畸形的发生。Notch 1及其配体Jagged2在AER中共同表达。研究证实，在缺乏Jagged2的小鼠中，抑制Notch信号传导会导致Fgf8表达增加，并且中间三个手指会融合。由于Notch也在胸腺和颅面部区域表达，因此这些突变小鼠还表现出腭裂、舌融合和胸腺缺陷。

Msx1 / Msx2双突变小鼠显示出多种表型，包括少指畸形、多指畸形和并指畸形，这些变化与AER中Fgf活性增强相关。

FRAS1基因编码一种参与表皮基底膜形成的细胞外基质蛋白。人类FRAS1基因突变会导致Fraser综合征，该综合征伴有眼、肾和颅面缺陷。并指发生的基因解码发现了一种新的ENU衍生的圆足（rdf）小鼠突变体，这种突变体因Fras1的无义等位基因功能丧失而导致后肢皮肤并指畸形。这些动物的主要缺陷是Msx2表达的降低，与AER中的Fgf活性延长相关。

基底膜是位于各种器官上皮和内皮下的细胞外基质。所有基底膜均含有至少一种层粘连蛋白、IV型胶原和巢蛋白家族成员。已在脊椎动物中鉴定出两种巢蛋白同工型（Nid1和Nid2）。在小鼠中单独敲除Nid1或Nid2不会影响基底膜形成，动物未表现出异常。然而，缺乏两种巢蛋白的小鼠，其多个器官的外胚层基底膜出现缺陷，包括AER形成异常、Fgf8分布改变和软组织并指。由于多个器官的基底膜形成受到影响，这些小鼠还可能伴有多器官缺陷和围产期死亡。该模型表明，Fgf8分布的改变可能导致并指畸形的发生。

由动物指趾蹼发育获得的并指发生相关基因的第二部分

在第三步中，视黄酸活性受抑制的动物模型也表现出并指畸形的特征。视黄醛脱氢酶2酶由Raldh2基因编码，负责将视黄醛氧化为视黄酸。视黄酸作为核视黄酸受体（RAR）的配体，诱导靶基因的转录。因此，通过靶向Raldh2酶或RAR受体，可以抑制小鼠中视黄酸的活性。Raldh2 –/– autopods显示出并指畸形，这是由于Mmp11（负责指间细胞外基质降解）受到抑制。该模型中，Fgf8表达正常，表明视黄酸在并指畸形发病机制中作用于Fgf8的下游。另外，RARb / RARg双突变小鼠也显示出由于Mmp11抑制而继发的并指畸形。

Kuss等人使用了自然产生的小鼠突变体（Spdh/Spdh突变体），该突变体在同源框d13（Hoxd13）中具有多聚丙氨酸扩增。研究表明，突变的Hoxd13直接抑制autopod中的视黄酸，而宫内视黄酸治疗可以恢复Spdh/Spdh小鼠的五指畸形。

Bid、Bim和Puma蛋白可激活Bax和Bak，这两者在启动线粒体凋亡途径中起关键作用。因此，Bid / Bim / Puma三重敲除小鼠显示出细胞凋亡和并指畸形减少。除了Mmp11之外，ADAMTS肽组对于指间细胞外基质的降解也至关重要。Versican是指间细胞外基质的重要组成部分。ADAMTS介导Versican的裂解。因此，缺乏ADAMTS的小鼠会出现并指畸形[16]。

Akirin（Akirin 1和2）是定位于基因启动子和增强子区域的小核蛋白。它们充当“桥梁”蛋白，协调基因表达模式。Akirin2缺失的胚胎无法存活超过胚胎第9.5天。在肢体上皮中敲除Akirin2的转基因小鼠模型中，趾间细胞死亡减少，细胞增殖增加，导致趾间蹼和软组织并指畸形的出现。

基因解码的原则说明并指的遗传性

基因解码的原则是基因突变与疾病发生的共存共分现象。当获得这个突变基因时，即会获得某种形式的并指现象。当致病基因突变不存在时，并指现象就不会存在。这一原则解释和说明了并指现象的高遗传性。

如何进行并指基因检测？检测什么及怎么解读？

肢体发育是一个复杂的过程，涉及信号中心在空间和时间上的协调活动，以塑造肢体的形态发育。手指的形成需要形态生成素梯度和反馈回路的共同调节，这些调节决定了在顶端极化活动区的AER细胞、SHH表达区、非AER外胚层以及肢芽内间充质细胞的活动。此外，趾间组织退化的调节也需要多个时空控制下形态生成素梯度的相互作用，以确保肢体的正确形成和单个手指的释放。当趾间组织退化的调节失败时，可能会导致并指畸形。根据建立的近端-远端、前后和背腹轴对遗传网络进行分类，有助于更好地理解肢体的形态发生。FGF8、SHH和WNT7A/EN1分别是这三个轴的主要调节因子。先天性肢体缺陷可以根据轴的缺陷进行分类。例如，短指畸形和无指畸形与近端-远端轴的缺陷有关；多指畸形和桡/尺骨射线缺陷与前后轴的缺陷有关；腹侧/背侧二肢畸形（手背结构出现在手掌区，腹侧结构出现在背部）与背腹轴的缺陷有关。因此，理解并指畸形在发育轴方面的起源非常重要。并指的致病基因鉴定基因解码对此进行了广泛研究，并得出结论，并指畸形最好归类为“未指明”轴的畸形。然而，由于FGF8在并指发病机制的关键中间步骤中发挥作用，因此有些人可能认为并指畸形可视为近端-远端轴的缺陷（FGF8是该轴的主要调控因子）。

并指发生的遗传性及其阻断提出了一个统一的途径，可以解释人类和实验动物中并指畸形的发病机制。该途径包括三个步骤，从而能够相应地分类人类和动物的并指畸形（表1和表2）。该途径的最后一步涉及抑制肢芽间充质中的视黄酸，从而抑制细胞凋亡和基质细胞外基质（ECM）的降解。需要注意的是，视黄酸仅在间充质中诱导细胞凋亡和ECM的降解，而不影响手指本身。手指（而不是趾间空间）表达一种称为Cyp26b1的细胞色素，它能使视黄酸失活。因此，肢芽间充质中的视黄酸不能“降解”手指。

《为什么会出现并指畸形？可以基因检测遗传性吗?》提出的途径解释了大多数类型/模型的并指畸形的发病机制。某些类型的并指畸形具有不同的发病机制途径（例如波兰综合征的并指畸形），或者其发病机制尚待确定（例如Shaker并指畸形小鼠模型、与b-HLHA9相关的人类和动物的并指畸形、Noggin缺陷小鼠的并指畸形、Sp6突变小鼠的并指畸形以及人类中的孤立性4/5掌骨融合）。