【佳学基因检测】枫糖尿症基因检测_枫糖尿病基因筛查

基因检测导读：

在过去的三十年里，佳学基因分了184 名具有 174 种不同支链 α-酮酸脱氢酶活性分子变异及基因突变的受检者的基因检测结果，并总结了枫糖浆尿病 (MSUD) 表型的基本临床和生化特点。 枫糖尿症基因检测数据库收集了经典型（即重度；n = 176）、中间型（n = 6）和间歇性（n = 2）MSUD 患者的治疗、生存、住院、代谢控制和肝移植的数据。 总共 13,589 个氨基酸谱用于分析亮氨酸耐受性、氨基酸稳态、估计的脑氨基酸摄取、合成代谢治疗的定量反应以及肝移植后的代谢控制。 使用标准仪器来测量神经精神结果。 尽管临床护理取得了进步，但经典的 MSUD 仍然是一种病态且可能致命的疾病。 严格的饮食疗法可将代谢指标维持在可接受的限度内，但实施起来具有很大的困难，无法恢复血液中氨基酸之间适当的浓度关系，并且不能有效预防认知和精神障碍。 肝移植消除了对特殊饮食的需要，并保护患者免受危及生命的代谢危机，但与可预测的发病率相关，并且不能逆转先前存在的神经系统后遗症。 对于可以在生命早期实施的安全有效的 MSUD 疾病缓解疗法，目前存在着尚未满足的迫切需求。 MSUD 的生物化学和生理学及其对肝移植的反应为基于基因替换或编辑的新疗法的设计提供了重要见解。

枫糖尿症基因检测关键词

支链氨基酸； 肝移植； 枫糖浆尿病； 发病历程。

枫糖尿病基因检测及大数据分析

枫糖浆尿病 (MSUD) 是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，会影响支链氨基酸 (BCAA) 的降解。 基因检测数据库中的记录有限。 在佳学基因的综合分析中，来自8个无亲属关系的中国汉族家庭的8名MSUD患者（4女4男）在6天至4个月大时被诊断出来。 通过致病基因鉴定基因解码分析了8个MSUD家系中BCKDHA、BCDKHB、DBT和DLD基因的所有编码区和外显子/内含子边界区域。 靶向NGS显示2个家系患有MSUD Ia，5个家系患有Ib，1个家系患有MSUD II。共检测到13个变异，其中BCKDHA基因2个变异（p.Ala216Val和p.Gly281Arg），BCKDHB 基因中发现10个变异（p.Gly95Ala、p.Ser171Pro、p.Phe175Leu、p.Arg183Trp、p.Lys222Thr、p.Arg285Ter、 p.Arg111Ter、p.S184Pfs*46、p.Arg170Cys、p.I160Ffs*25)，DBT 基因中的 1 个突 变 (p.Arg431Ter)。 此外，还鉴定出4个先前未被数据库收录的基因突变（BCKDHA基因中的p.Gly281Arg、BCKDHB基因中的p.Ser171Pro、p.Gly95Ala和p.Lys222Thr）。致病基因鉴定基因解码采用NGS测度，辅之以桑格测序的方法对对于基因诊断来说是有效且正确的。 在这8个病例中检出率是100%。基因解码通过结构与功能关系的分析表明，新发现的基因突变通过影响相关蛋白的结构稳定性，使这成为导致疾病发生的致病性变异。一方面说明了基因解码在检出未经数据库收录的新型突变的有效性，同时也说明了致病性的高效依据。
 

枫糖尿症基因检测序列图谱示例

8 个家系中 BCKDHA 和 BCKDHB 基因中 4 个新变异的基因序列：BCKDHA 基因中的 c.841G>C(p.Gly281Arg) (a)、BCKDHB 基因中的 c.284G>C(p.Gly95Ala) (b)、c BCKDHB 基因(c)中的.511T>C(p.Ser171Pro)，BCKDHB 基因(d)中的c.665A>C(p.Lys222Thr)。

枫糖尿病基因检测为什么选择佳学基因

枫糖浆尿糖尿病是一种由线粒体支链α-酮酸脱氢酶（BCKDC）缺陷引起的支链氨基酸代谢疾病。 佳学基因通过基因解码了解到，支链氨基酸积累后的认知障碍主要是由于大脑的氧化损伤。 MSUD临床表现缺乏特异性，起病急骤。 通过串联质谱法检测滤血纸中的氨基酸水平和相关氨基酸之间的比例，可以早期筛查MSUD，为进一步诊断和治疗提供重要依据。 佳学基因通过枫糖尿症致病基因鉴定基因解码研究中各家系的血液串联质谱结果显示，亮氨酸和缬氨酸均显着升高，并伴有氨基酸比例变化，与MSUD生化结果一致。

在佳学基因的枫糖尿症患者的基因检测分析中，在8个家系的16个等位基因中总共鉴定出13个变异（15.4％位于BCKDHA基因，76.9％位于BCKDHB基因，7.7％位于DBT基因，DLD基因没有变异）。 在所有中国人群的 MSUD病例统计中，在中国 61 名患者（包括我们研究的 8 名患者）中检测到 81 种突变。 BCKDHA基因有26个（32.1%）基因变异，BCKDHB基因有45个（55.6%）基因变异，DBT基因有10个（12.3%）基因变异，DLD基因没有变异。 BCKDHB基因可能是中国人群MSUD的主要变异类型。 MSUD患者的基因变异主要集中在BCKDHB基因，其次是BCKDHA和DBT基因。 佳学基因的大数据分析表明DLD基因变异占13%。 虽然不同检测机构的数据与此不一致，但 DLD 基因变异在中国人群中可能非常罕见。 MSUD基因具有较高的等位基因异质性，除少数族群中发现的基因突变热点外，例如门诺社区最常见的突变是BCKDHA基因c.1312T>A(p.Tyr393Asn)18，葡萄牙吉普赛突变 热点 c.117delC19。 BCKDHB 基因 c.538G>C 是德系犹太人中常见的突变20，BCKDHB 基因的外显子 5 可能是遗传变异区域和热点区域21,22。 其余群体中未发现热点突变。 在中国人群中尚未发现显着的热点突变。 BCKDHB基因的c.331C>T和c.853C>T变异在中国患者中可能相对常见。因此，佳学基因坚持对于认知同意的患者推荐检测三个基因的全长及其内含子、外显子邻接区。

4个变异为新变异，1个位于BCKDHA基因（p.Gly281Arg），3个位于BCKDHB基因（p.Gly95Ala、p.Lys222Thr、p.Ser171Pro），说明该病具有较高的等位基因异质性。 对BCKDHA、BCKDHB进行蛋白质结构预测，以便以可视化方式分析变异体。 在 BCKDHA 中，变异 pGly281Arg 存在于线圈中，并且在蛋白质结构中发现了最小的变化。 在BCKDHB，pGly95Ala存在于β-转角区域，可能改变β-转角的转向并引起局部空间构象的变化。 蛋白质二级结构的α螺旋中存在两个变体（p.Lys222Thr和p.Ser171Pro），因此对蛋白质功能有很大影响。 根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准和指南，这三个变体（BCKDHA的p.Gly281Arg、BCKDHB的p.Gly95Ala和p.Ser171Pro）是意义不确定的变体（PM3 + PP3 + PP4）， BCKDHB 的 p.Lys222Thr 可能是致病性的 (PM3 + PM5 + PP3 + PP4)。 通过致病基因鉴定基因解码及生物信息分析（PolyPhen2、SIFT 和 Mutation Taster）预测所有新变异都会引起疾病。 总之，这四种新变异可能是致病变异。

MSUD 基因型和表型之间的关系需通过致病基因鉴定基因解码进行明确。 该疾病的发病率较低，普通基因检测机构纳入的病例较少，因此很难获得正确的基因型-表型关系。佳学基因的基因解码分析表明，BCKDHA和BCKDHB基因变异的患者多表现为经典型，BCKDH活性低于2%。 DBT基因变异约占24%，大部分为硫胺素反应型6型。 患者的临床表现相对较轻，包括发育迟缓和肌张力低下。 具有无意义变异的患者呈现出严重的经典表型。 BCKDHB 基因中 p.Arg111Ter 和 p.Arg285Ter 的变异会产生提前终止密码子，其编码的蛋白质对复合物的活性有严重影响。 佳学基因分享的家族 5 和家族 6 中的病例分别携带无义变异 p.Arg111Ter 和 p.Arg285Ter，并且它们具有经典表型。 然而，同一类型的遗传变异也会导致不同的临床表型。 例如，在部分病例中，在 BCKDHA 基因中，p.Glu327Lys 与中间表型相关，而在另一些病例中，相同的变异会导致患者出现经典表型。 在本分析病例集中，患者4在BCKDHB基因中携带错义变异p.Arg183Trp并表现出中间表型，而具有相同变异的患者在之前的报告中表现出经典表型。 因此，无法简单地在 MSUD 患者中建立任何基因型-表型相关性。 佳学基因的病例一半是经典表型，一半是中间表型。 大多数具有中间表型的患者存在 BCKDHB 基因变异。 所有这三个基因都与经典表型有关。 大多数携带DBT基因变异的中国患者被诊断为经典型，而在挪威携带DBT基因变异的患者被诊断为间歇性表型。 所有具有经典表型的患者的临床结果最差。

MSUD是一种致命性致残性遗传代谢性疾病，治疗难度大，预后差。 未经治疗的经典型儿童大多在出生后不久就死亡。 治疗原则是消除诱因，减轻血亮氨酸的毒性作用，纠正急性代谢紊乱，维持血浆支链氨基酸在理想范围，高效良好的营养和生长发育。 MSUD治疗主要包括急性期管理、饮食管理和维生素B1治疗。 近年来，肝移植治疗MSUD已有临床病例。 但肝源短缺、费用高、术后需长期服用免疫抑制剂等都是该治疗的缺点。 目前，该病的最佳预防策略是在婚前通过基因检测，进行基因阻合匹配，通过产前诊断避免患病儿童的出生。 当临床怀疑 MUSD 时，基于捕获的高通量测序以及随后的桑格测序确承认以有效地正确检测致病基因中的基因突变。

总之，佳学基因在此介绍了 8 名 MSUD 患者的临床特征和 16 种变异，并探讨了基因型与表型的关系。 通过应用基于致病基因鉴定基因解码结合目标基因捕获测序的高通量测序技术，鉴定出BCKDHA和BCKDHB基因的4个致病变异，这是数据库中未曾收录的突变类型。 新突变类型的分享将有助于更好地理解迄今为止确定的 MSUD 变异谱及基因解码分析法对于增加检出率的重要性。 NGS结合桑格测序可以有效检测致病基因中的基因变异，为临床医生鉴别诊断、药物治疗、后续遗传咨询和产前诊断提供依据。

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