【佳学基因检测】青少年亨廷顿病及其基因检测

1. 青少年亨廷顿病概述

青少年亨廷顿病（Juvenile Huntington’s Disease, JHD）是亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）的一种罕见早发型亚型，通常在20岁之前发病。青少年亨廷顿病(JHD)的病因与HD相同，均由HTT基因突变（即CAG重复扩增）导致，但青少年亨廷顿病(JHD)患者的CAG重复序列往往比成年HD患者更长，通常超过60次。

2. 临床特征

青少年亨廷顿病(JHD)的临床表现与成年HD有所不同，主要特征包括：

• 运动障碍：僵直、震颤、共济失调，而非典型的舞蹈病；
• 认知衰退：学习困难、记忆力下降、注意力缺陷；
• 行为和精神症状：抑郁、焦虑、攻击性行为、精神病症状；
• 癫痫发作：约30-50%的青少年亨廷顿病(JHD)患者会出现癫痫，这是与成年HD的重要区别之一。

3. 基因检测与诊断

青少年亨廷顿病(JHD)的确诊依赖于HTT基因检测，具体步骤如下：

• CAG重复扩增分析：通过PCR和毛细管电泳测定HTT基因中的CAG重复数；
• 正常范围：≤26次CAG重复；
• 不稳定区：27-35次，可能代代扩增，但不会发病；
• 致病突变：≥36次CAG重复，其中40次及以上会导致HD，而青少年亨廷顿病(JHD)患者通常超过60次。

此外，针对CAG重复较长的患者，可能需要**长片段PCR（long-range PCR）或南方杂交（Southern blot）**进行进一步检测，以确认重复扩增的确切范围。

4. 早期筛查与遗传咨询

由于青少年亨廷顿病(JHD)具有较强的家族遗传性，基因检测不仅用于患者诊断，也适用于高危家族成员的遗传咨询。对于有HD家族史的儿童，若出现典型症状，应尽早进行基因检测，以便制定个性化的护理和治疗方案。

5. 诊断

儿童亨廷顿病（PHD)的诊断通常基于临床判断，并结合阳性家族史，类似于 AOHD 的诊断。佳学基因检测在的临床部分段落中提到了儿童期发病的 HD 的诊断标准。对于青春期发病，标准不太具体。但是，有一些重要问题需要注意。

首先，儿童亨廷顿病（PHD)非常罕见，没有 HD 专业知识的临床医生很可能无法识别它。大多数儿童将由全科医生和儿科医生而不是 HD 专家看诊。因此，误诊的可能性很大。多变且非特异性的临床表现，例如学习成绩下降和行为障碍，可能会与 ADHD 和 ASD 等疾病混淆。此外，HD 家庭中社会和家庭环境混乱的影响显著增加了 儿童亨廷顿病（PHD)误诊和/或诊断延迟的可能性。诊断延迟可能在 0 到 21 年之间。一些家长报告说，诊断延迟使他们慢慢意识到孩子患有 儿童亨廷顿病（PHD)。

其次，在家族史为阴性的情况下，孩子患上 HD 的几率非常小。如果家族史为阴性，大多数报告的病例都是被收养的或孤儿。也有一些罕见的病例，其中孩子在父母之前就表现出来或父母被误诊。

第三，目前除了 DNA 分析之外，没有其他测试可以帮助明确诊断。神经心理学评估可能有助于发现认知问题，而这些问题当然不应该存在于健康儿童中。脑磁共振成像 (MRI) 可能显示尾状萎缩、基底神经节 T2 加权信号增加和/或白质变化 。此外，与基因阴性对照相比，颅内体积和灰质及白质体积较小，但具体病例可能难以解释，除非进行纵向观察。

因此，在对有 儿童亨廷顿病（PHD)风险且父母担心其出现症状的人进行临床评估时，最重要的评估是随时间的变化。任何一次性的临床组成部分评估（运动、认知或 MRI）都不如显示变化有用。对于神经科医生来说，一次就诊时的运动特征可能看起来太细微而不重要，但如果在下次就诊时这些症状恶化（或出现新症状），则可能更容易描述。关于认知测试，如果考虑 JHD，对有风险的儿童进行标准化测试应被视为护理评估的标准。更重要的是，显示得分随时间下降的认知测试应表明存在严重问题。与 AOHD 的诊断一样，在诊断 JHD 时，不仅应考虑运动，还应考虑疾病的其他特征，例如认知能力下降。

最后，尽管 DNA 分析是做出诊断的最有效方法，但建议谨慎考虑。在一些国家，强烈反对或禁止 18 岁以下有亨廷顿氏病风险的人进行基因检测。亨廷顿氏病的诊断是临床诊断，DNA 分析只能确认诊断。但是，如果不能完全确信亨廷顿氏病家庭儿童表现出的体征和症状是由亨廷顿氏病引起的，DNA 分析可能会适得其反，并且儿童可能无意中接受了日后发病的检测，包括成人亨廷顿氏病。在许多情况下，建议在排除其他原因并仔细跟进后再考虑诊断 JHD。在考虑基因检测之前，行为和运动症状可以同样好地对症治疗。它不会改变遗传结果。但是，这可能会伤害孩子，因为他们将不会接受针对疾病的护理、跟进和/或治疗 。一些患有肌张力障碍的儿童可以通过使用一组 DNA 测试进行调查后得到诊断。

6、基因检测和遗传性

CAG 重复序列的长度与发病年龄呈负相关。重复序列越长，疾病相关症状出现得越早。在 JHD 中，CAG 重复序列长度的中位数约为 60，最长的报道重复序列长度为 250。然而，报道的病例的 CAG 重复序列长度较低，报道的最低重复序列长度为 45。值得注意的是，报道的重复序列长度低于 50 的 JHD 病例在被诊断出首次出现运动症状时年龄 > 21。这些病例是否为纯青少年亨廷顿病病例仍有待商榷。值得注意的是，大多数等位基因都是通过基于聚合酶链反应 (PCR) 的检测方法检测出来的。然而，如果等位基因大于 100 个 CAG 重复，过去可能只能通过基因组 DNA 的南方印迹分析检测到它们，因为非常大的等位基因的 PCR 扩增效果不佳。诸如三重引物 PCR 检测等最新技术可以克服这一问题并检测出 HE 等位基因。

下一代在更年轻时发病被称为预期。与母系传播相比，JHD 通过父系传播发生的可能性更高。父系传播的青少年亨廷顿病的代际 CAG 变化通常大于母系传播的青少年亨廷顿病。然而，这并不会导致父系遗传的 青少年亨廷顿病更早发病。

7、从家庭的角度看待青少年亨廷顿病

抚养患有 儿童亨廷顿病（PHD)的孩子的社会心理影响是巨大的。父母们表示，他们一开始会否认，然后才意识到自己的孩子有问题。尽管医疗保健专业人员对青少年亨廷顿病的认识不断提高，但其对家庭的更广泛的社会心理影响仍然被忽视。发病年龄和疾病进展的差异给这些患者带来了独特的挑战。此外，它还可能导致儿童时期的学校困难、青少年时期的同龄人问题以及成年后的生殖问题。这些对于目睹孩子错过该年龄段典型经历和里程碑的孩子和父母来说都是令人痛心的。行为、运动和沟通困难进一步加剧了家庭关系的压力。

在家中解决上述问题并为孩子协调复杂的医疗保健，通常会导致家庭通过经验成为专家。他们的观察对于区分早期症状与正常的儿童或青少年行为非常有用。重要的是，向医生传达这些信息的程度或方式也表明了他们洞察力和应对诊断的能力。无法治愈的疾病所带来的悲痛可能与孤独感加剧，而这种孤独感源于青少年亨廷顿氏病的罕见性。积极倾听，并相应地调整咨询和随访，可以成为提供支持和判断适当诊断时机的有效方式。总体而言，确定对家庭（通常是主要照料者）的影响对于更全面地了解青少年亨廷顿氏病和改善所有患者的生活质量至关重要。JOIN-HD 登记处还将收集家庭和照料者与青少年亨廷顿氏病的经历的证据，以巩固我们对该疾病及其最佳治疗方法的理解。

5. 未来展望

目前青少年亨廷顿病(JHD)尚无治愈方法，治疗主要集中于症状管理和生活质量改善。然而，基因沉默疗法（如HTT RNA干扰和反义寡核苷酸治疗）正在成为青少年亨廷顿病(JHD)研究的重要方向。未来，精准医疗和基因编辑技术可能为青少年亨廷顿病(JHD)患者带来突破性的治疗选择。

总结：青少年亨廷顿病(JHD)是一种罕见且严重的神经退行性疾病，其确诊依赖HTT基因CAG重复扩增的检测。随着基因检测技术的进步和新型疗法的开发，未来青少年亨廷顿病(JHD)的诊断和治疗将更加精准和个性化。