【佳学基因检测】视网膜色素变性疾病诊断基因检测？

基因解码如何认识视网膜色素变性这种遗传病

视网膜色素变性（RP） 是一种遗传性视网膜疾病的统称，涉及一系列异质性的视网膜营养不良（IRD）。其主要特征是原发性视杆细胞的丧失，随后视锥细胞也会继发性丧失。这种退行性过程会导致患者的视觉功能逐渐丧失，并可能最终导致更晚期的视觉功能完全丧失。根据不同地区的研究数据，视网膜色素变性（RP）的发病率在1/750到1/9000之间，而在西方国家，全球患病率约为每3000至5000人中就有1人患病。

视网膜色素变性这一术语最早由荷兰医生 FC Donders 于1857年提出。在此之前，已有几例RP的疑似病例被报告，包括荷兰医生 Van Trigt 在检眼镜发明后不久绘制的首张RP（或无脉络膜白斑）患者眼底图。尽管“视网膜色素变性”这一术语被认为可能存在不准确之处，但它仍在临床和学术环境中广泛使用。由于这种视网膜疾病中光感受器变性的顺序，常用“视杆-视锥细胞营养不良”这一术语与RP互换使用。

尽管视网膜色素变性曾被认为是无法治愈的，但近年来医学进展，特别是基因疗法的发展，为减缓或阻止光感受器退化、甚至恢复一定程度的视觉功能提供了新的希望。对IRD的细胞机制和遗传背景的深入了解，以及眼睛免疫特权特性的认识，使得基因疗法成为RP治疗中最有前景的选择之一。在小鼠和犬模型中进行的概念验证研究表明，基因治疗对RPE65相关视网膜病变具有潜力，这些研究促使了人类临床基因治疗试验的开展。这些试验在安全性和临床终点方面取得了积极成果，促使voretigene neparvovec获得FDA批准，成为首个针对RPE65相关视网膜病变的基因疗法，该疗法目前以Luxturna®的名称在市场上销售。这一重大进展激发了对其他IRD及其候选基因的广泛兴趣，许多基因治疗临床试验已经开始并取得了一定成果。

尽管基因组医学的进步迅速，但在实施这些治疗策略时，仍需考虑几个重要因素。基因疗法虽然对IRD患者大有裨益，但并非所有患者都适合这种治疗。一般来说，基因疗法的有效应用需要识别致病基因和光感受器活力。因此，许多IRD患者可能不符合这两个标准。这要求患者根据其遗传状况和疾病阶段获得量身定制的治疗方案，或者在不考虑具体遗传原因的情况下应用普遍适用的治疗方案。此外，在设计临床试验时，需要选择与目标视网膜疾病和患者相关且有意义的结果测量指标。由于视网膜色素变性（RP）主要是一种进行性退行性疾病，及时干预将能够带来最大的益处。

视网膜色素变性（RP）还可能增加其他眼部并发症的风险，如白内障和黄斑囊样水肿（CME），这些并发症可能导致额外的视力障碍。视网膜色素变性（RP）与其他可能损害视力的并发症相结合，通常在早期就会造成严重的视力障碍，这也会影响患者的身心健康。目前，视网膜色素变性（RP）的治疗选择包括遗传和心理咨询以及视网膜色素变性（RP）相关并发症的处理。虽然这些治疗选择被视为支持性治疗，但它们在一定程度上缓解了患者可能经历的身心和社会情感负担。

佳学基因检测进行科普的目的是让读者了解并熟悉当前用于视网膜色素变性（RP）临床管理的基因检测技术及其应用。通过基因解码技术，我们能够准确地识别和诊断视网膜色素变性（RP）的遗传背景，提高对疾病的早期发现和干预能力，从而为患者提供个性化的治疗方案，并推动新疗法的研究和开发。基因解码不仅有助于深入理解RP的遗传机制，还可以在临床上为患者提供精准的治疗方案和预防措施。

2. 基因解码解析视网膜色素变性（RP）的发病原因及过程

视网膜色素变性（RP）主要是单基因疾病，其中大多数疾病相关的遗传变异在感光细胞或视网膜色素上皮 (RPE) 细胞中表达，尽管也有双基因遗传的病例记录。由于每个基因都有其自身的功能，遗传变异会导致视网膜内不同的生化变化。最终，这些变化导致感光细胞和 RPE 细胞的退化。迄今为止，已有 90 多个基因与视网膜色素变性（RP）相关，而且由于诊断检测技术的不断改进，尤基因是基因解码技术得到更多的认可，导致视网膜色素变性的发生的基因为有更多进行用于基因检测结果比对的数据库。视网膜色素变性（RP）是一种临床和遗传学上高度异质性的疾病，与其他 IRD 有相当大的重叠。相同的疾病相关遗传变异可能表现为不同的临床症状，而不同基因的不同变异也可能导致相似的表型。视网膜色素变性（RP）中的不同致病基因及其与其他 IRD 的重叠的概述见图1。因此，单凭临床诊断结果和临床观察不能指定视网膜色素变的的基因检测范围。

图1：目前已发现的与视网膜色素变性 (RP) 相关的基因及其与其他遗传性视网膜营养不良的遗传重叠的维恩图。例如，RHO基因的变异可以表现为 视网膜色素变性（RP）或先天性静止性夜盲症表型。所有基因均已在人类在线孟德尔遗传 (OMIM) 数据库中注册，并遵循 HUGO 基因命名委员会 (HGNC) 的最新符号。与 视网膜色素变性（RP）综合征形式相关的基因标有星号 (*)。ACHM = 全色盲；CO(R)D = 视锥细胞（视杆细胞）营养不良；CSNB = 先天性静止性夜盲症；LCA = 莱伯先天性黑蒙；MD = 黄斑营养不良。

为什么基于全外显子测序的视网膜色素变性基因检测具有更高的准确性和检出率

视网膜色素变性（RP）是一种复杂且高度异质性的遗传性视网膜疾病，涉及超过90个与RP相关的基因。这些基因中的遗传变异会引发感光细胞和视网膜色素上皮（RPE）细胞的退化，最终导致视力逐渐丧失。RP的遗传背景和临床表现的高度多样性使得诊断变得相当复杂。在这种情况下，全外显子测序（WES）作为一种基因检测技术，展现出了其优越性，为RP的准确诊断和高检出率提供了重要支持。

一、全外显子测序的特点和优势

1. 定义和覆盖范围

全外显子测序（WES）是一种通过高通量测序技术对所有编码蛋白质的外显子区域进行系统测序的技术。外显子是基因中编码蛋白质的部分，占据了基因组中的一小部分，但包含了大多数与遗传病相关的变异。因此，WES能够高效地识别与疾病相关的突变，尤其是在涉及单基因遗传病时，如视网膜色素变性（RP）。

2. 高准确性和检出率

全外显子测序在RP基因检测中的准确性和检出率高，主要有以下几个原因：

• 全面覆盖相关基因：WES能够覆盖所有已知的外显子，包括与RP相关的90多个基因。这种全面的覆盖范围确保了检测到与RP相关的所有可能的致病变异，减少了遗漏风险。

• 高灵敏度和特异性：WES技术具有高灵敏度和特异性，能够检测到低频突变和稀有变异。这对于RP这种具有遗传异质性的疾病尤为重要，因为不同患者可能有不同的突变位点。

• 提高诊断率：由于RP的临床表现和遗传背景高度异质性，许多不同的变异可能会导致类似的临床症状。WES能够系统性地检测所有可能的编码区变异，减少了依赖于单一变异或少量变异的诊断局限，从而提高了准确率和检出率。

二、视网膜色素变性的遗传复杂性

1. 高度异质性

视网膜色素变性（RP）具有高度的临床和遗传异质性。相同的遗传变异可以引起不同的临床表现，而不同基因的突变也可能导致相似的临床表型。这种异质性使得RP的诊断变得复杂，单纯依靠临床观察可能无法确定具体的致病基因。

2. 诊断挑战

由于RP的遗传背景复杂，并且存在大量的基因和变异，传统的基因检测方法如PCR和芯片技术往往只能检测有限的基因或变异。这可能导致一些致病变异未被发现，从而影响诊断的准确性。全外显子测序的优势在于其广泛的覆盖范围和高检测灵敏度，使得这些挑战得以有效应对。

三、全外显子测序在RP基因检测中的应用

1. 提供全面的基因检测

全外显子测序不仅能够检测所有已知的RP相关基因，还能够识别那些尚未明确的致病变异。通过这种全面的基因检测，能够更准确地找到导致患者RP的具体遗传变异，提高诊断的准确性。

2. 支持个体化医疗

全外显子测序提供的详细遗传信息能够帮助医生制定个体化的治疗方案。例如，根据检测结果，医生可以选择最适合患者的基因治疗方案，或者提供针对性的遗传咨询服务。

3. 加快诊断过程

与传统基因检测方法相比，WES能够在一次检测中同时分析多个基因，减少了检测所需的时间和成本。这种效率提高了疾病的早期诊断率，并加快了患者获取治疗的速度。

四、总结

全外显子测序（WES）作为一种基因检测技术，在视网膜色素变性（RP）的诊断中具有显著的优势。其全面的基因覆盖、高灵敏度和特异性，使得WES能够有效检测到与RP相关的各种遗传变异，从而提高了准确性和检出率。鉴于RP的遗传复杂性和临床表现的多样性，WES为患者提供了更为精准的诊断和个体化治疗方案。随着技术的不断进步，全外显子测序将在未来的RP基因检测中发挥越来越重要的作用。