【佳学基因检测13期】小孩不好好吃饭是神经性厌食症吗？怎么办？

小孩吃饭习惯的可改因素与不可改变因素

神经性厌食症是一种多因素的饮食失调症，表现为自我饥饿、极度焦虑、多动和闭经。长期影响包括器官衰竭、残疾，在极端情况下甚至死亡。通过文献检索，小孩不好好吃饭的原因及对策课题组在此总结了已知的神经性厌食症的分子病因，并建议对这种情况进行基因检测。神经性厌食症常有家族背景，遗传力强。各种遗传研究以及全基因组关联研究已经确定了几个参与可能导致厌食的分子途径的基因位点。神经性厌食症是一种饮食失调症，具有很强的遗传成分，导致其病因。各种遗传方法可能有助于这种疾病的分子诊断和设计新的治疗选择。

关键词

神经性厌食症，基因检测，遗传变异

佳学基因对病态厌食的发生原因导读

神经性厌食症是一种多因素饮食失调症，具有很强的遗传成分，表现为自我饥饿、极度焦虑、多动和闭经。通过文献检索，小孩不好好吃饭的原因及对策课题组在此总结了已知的神经性厌食症的分子病因，并建议对这种情况进行基因检测。

1.简介

稳定的体重维持是人类生存的关键要素之一，这是通过能量摄入和消耗的平衡来实现的。为了保持这种平衡，控制食物摄入是一个至关重要的因素，它涉及一个复杂的中枢和外周生理信号系统。

根据第五版精神疾病诊断和统计手册 (DSM-V)，神经性厌食症 (AN) 被定义为患者体重低于贼低正常值（成人）和低于贼低预期值（儿童和青少年）的疾病) 在年龄、性发育和身体健康的背景下，并表现出干扰体重增加的持续行为。

在急性病例中，神经性厌食症患者的常见症状包括疲劳、头晕和晕厥，而在慢性患者中，由于营养不良，所有器官都会受到影响。

AN 是一种复杂而严重的疾病，影响 0.9%–4% 的女性和 0.3% 的男性，基于双胞胎的遗传率估计为 50%–60%。这种疾病的发病主要发生在青春期，尽管在青春期之前发病也并不罕见，女性有时会在中年或成年后被诊断出患有 AN。

AN 在精神疾病中的死亡率贼高，因为它可能导致严重的医疗并发症。一项荟萃分析报告的粗略死亡率为每年每 1,000 人中有 5.1 人死亡。

AN 是一种多因素疾病，但有很强的遗传成分。例如，已知 神经性厌食症患者的近亲比未受影响的对照者的亲属更有可能患有 AN。此外，双胞胎和连锁研究表明遗传因素发挥着重要作用。

AN 的治疗困难，是神经性厌食症高发病率和高死亡率的原因。药物选择仍在试验中，并且正在进行研究以确定可以靶向与这种疾病相关的途径的药物。

这篇综述的目的是通过文献检索总结目前关于神经性厌食症的分子和遗传决定因素的知识，并建议对神经性厌食症进行基因检测，包括那些可能携带易患神经性厌食症的罕见变异的基因和突变时导致以厌食为特征之一的综合征。

2. 神经性厌食症的分子途径

在所有物种中，食物摄入是一种保守的行为特征，涉及各种生物系统，例如血清素能通路，它是一种保守的神经系统，可控制人类和其他哺乳动物（如啮齿动物）的摄食行为。

2.1 血清素途径

血清素或 5-羟色胺 (5-HT) 受体对于调节生存所需的分子底物至关重要，例如食物摄入、预防抑郁状态、控制焦虑，以及对新奇事物的恐惧、学习、记忆、运动、和外周功能（即胃肠蠕动）。5-HT 系统的任何失调都会导致与神经性厌食症相似的症状。观察到施用雌激素会增加 5-HT 的再摄取，这会改变 mRNA 以及各种血清素标志物的蛋白质水平，并减少 5-HT 的分解。持续的外部压力可能会限制与血清素途径相关的神经元可塑性，并导致厌食症。同样，神经性厌食症患者也可能表现出HTR1D（5-羟色胺 1D）基因异常（OMIM *182133。

2.2. 阿片类药物和多巴胺途径

阿片肽来源于阿片黑皮质素原的成熟，通过奖励介导的行为帮助调节能量摄入和消耗之间的平衡。阿片肽在下丘脑的室旁核、下丘脑腹内侧核、杏仁核、伏隔核和前脑区域中表达。

多巴胺是一种遍布哺乳动物中枢神经系统的神经调节儿茶酚胺，中脑含有多巴胺的神经元可调节情绪行为、自然动机、奖励和认知功能。

几项研究表明，AN 可能是由改变的多巴胺途径引起的。例如，神经性厌食症患者的脑脊液中主要的多巴胺代谢物高香草酸含量较低。

根据另一项研究，与高强度运动相关的节食会促进多巴胺的增加，从而促进饮食和运动等奖励行为，这可能会成为类似于药物依赖或自我饥饿的习惯。多巴胺通路的异常也会导致过度活跃的运动行为以及行为抑制。

2.3. 维生素 D3 作为神经类固醇

维生素 D3 是一种公认​​具有许多骨骼外作用的类固醇激素，血清维生素 D3 缺乏与肥胖和糖尿病有关。众所周知，维生素 D3 调节过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ)，参与与饮食相关的炎症。进行了一项横断面研究，以荟萃分析 神经性厌食症患者相对于健康对照组的维生素 D3 参数。结果表明，在没有适当补充的情况下，维生素 D3（25-羟基维生素 D）的代谢物以及 神经性厌食症患者的维生素 D3 水平显着降低。

神经性厌食症患者缺乏维生素 D3，导致骨矿化缺陷。此外，维生素 D3 还可以发挥神经类固醇的作用。维生素 D3 和神经性厌食症之间的联系可能是其调节神经营养因子、提供神经保护、调节神经传递和促进突触可塑性的能力。对大鼠的研究表明，维生素 D3 已经存在于大脑发育的早期阶段。有趣的是，大鼠脑中维生素 D 受体的初始表达与中脑内多巴胺能神经元的出现相对应，但维生素 D 受体也在成年黑质的多巴胺能神经元中表达。

已经观察到缺乏维生素 D 受体的小鼠会增加焦虑；这与维生素 D3 在抑制血清素再摄取、运输和降解中的作用是一致的。大脑中血清素和维生素 D3 水平的降低可能导致与自闭症谱系障碍和抑郁症相关的社会行为变化。贼后，维生素 D3 在神经性厌食症中的作用可能与参与雌激素生物合成的基因表达增加有关。事实上，维生素 D3 是通过调节类固醇生成酶在猪颗粒细胞中产生性类固醇激素的强大调节剂。

2.4. 食欲调节激素

体重的调节依赖于中枢和外周刺激。食欲的中央调节是由于下丘脑，它整合了来自外围的信号。尽管影响下丘脑中表达的基因的一些变异与肥胖有关，但众所周知，下丘脑外侧损伤会导致大鼠食物摄入量急剧减少。

下丘脑的中央部分（弓状核）整合了有关食物摄入和能量消耗的信号。这种调节是基于神经肽及其受体的表达。参与调节能量摄入和消耗的其他信号来自生物体的外围，可以由脂肪组织产生，例如瘦素，或来自肠道，例如胆囊收缩素 (CCK) 和生长素释放肽。

肠道具有特定的内分泌细胞，可根据营养摄入释放各种激素。餐后饱腹感受肠道和下丘脑之间的交流调节，涉及食欲激素。这些食欲调节剂包括促食欲激素和厌食激素，如生长素释放肽、瘦素、CCK、肽 YY (PYY)、胰多肽 (PP)、胃泌酸调节素 (OXM) 和胰高血糖素样肽 (GLP)-1。刺激后，厌食肽被释放，而食欲肽生长素释放肽的水平降低。

Ghrelin 在胃和胰腺细胞中产生，对摄食行为、奖励机制、繁殖和生长具有广泛的影响，并导致正能量平衡。Ghrelin 与神经性厌食症有联系。从众多动物研究中可以明显看出这一点，其中生长素释放肽激活大脑中的奖励途径，进而导致神经性厌食症和其他成瘾性疾病，如酗酒。

瘦素由脂肪细胞产生，对食物摄入和能量消耗具有强大的影响。瘦素通过降低食欲和创造整体负能量平衡在外周和中枢发挥作用。在 Monteleone 等人的一项研究中，据报道瘦素的血清水平在 神经性厌食症患者中显着降低，但在肥胖患者中仅适度升高。在下丘脑中，瘦素通过细胞表面受体发挥作用，由神经肽 Y (NPY) 等喂养调节剂介导。

NPY是胰多肽家族的一员，其水平反映了机体的营养状况，在禁食期间，NPY水平升高，然后再进食后降低。

胰多肽 (PPY) 在餐后分泌，其外周给药通过抑制 NPY/AGRP 的弓状下丘脑核表达来降低食欲并减轻体重。

同样，CCK 在其受体的帮助下起作用并导致短期食物摄入抑制，而 GLP-1 增加饱腹感并减少食物摄入量。OXM 通过 GLP-1 受体起作用，导致短期食物摄入抑制和降低血浆中生长素释放肽水平。

2.5 内源性大麻素途径

内源性大麻素系统在食欲调节中起重要作用。这种内源性大麻素神经调节系统包括两种大麻素受体 CB1 和 CB2，以及内源性配体如 anandamide（N-花生四烯酰乙醇胺）、2-花生四烯酰甘油，以及有助于其合成或降解的酶，如单酰基甘油脂肪酶 (MAGL)，脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH)、N-酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶 D (NAPE-PLD) 和二酰基甘油脂肪酶 (DAGL)。动物模型表明，内源性大麻素可以增强摄食；事实上，大麻素受体 CB1 的阻断抑制了进食。CB1 基因敲除 (KO) 小鼠在饥饿后比它们的正常同窝小鼠吃得更少。此外，已知大麻素会引起“奖励”效应，例如在吃出色味食物后的愉悦感。

编码 CB1（大麻素 1）受体的CNR1 (OMIM *114610) 基因的遗传变异可能对神经性厌食症的易感性有显着影响。在基于家族的研究中鉴定了该基因中的三重重复标记后，进一步研究了CNR1变体与 AN潜在关联的这一假设。CNR1三核苷酸重复序列的参与可能是神经性厌食症非孟德尔遗传的解释之一，尽管需要更多的功能研究来证明各种 (AAT) _n重复序列对 CB1 受体的不同影响。

大麻素受体的作用也得到了对 anandamide（也称为 N-花生四烯酰乙醇胺）的研究的支持，anandamide 是一种源自花生四烯酸并被 FAAH 酶降解的脂肪酸神经递质。特别是，anandamide 的作用之一可能是调节神经元结构。事实上，通过与 CB1R 结合，anandamide 抑制神经元分化并导致神经突回缩。由神经生长因子 (NGF) 诱导的 PC12 细胞（表达 anandamide 受体 CB1）的分化被 anandamide 给药抑制，从而阻断 NGF 受体的激活。因此，anandamide 在突触可塑性的建立中起关键作用。这种由 anandamide 引起的神经可塑性降低可以解释为什么 anandamide 水平在厌食症女性的血浆中显着提高。此外，循环 anandamide 水平与健康对照和厌食女性的血浆瘦素浓度呈显着负相关。

棕榈酰乙醇酰胺 (PEA) 是一种内源性脂肪酸酰胺。PEA 的主要靶点是过氧化物酶体增殖物激活受体 α (PPARα)。PEA 还可以与大麻素样 G 偶联受体 GPR55 和 GPR119 结合。外源性 PEA 的厌食作用是由小肠中转录因子 PPARα 的激活介导的。在小鼠中，PEA 的肠道浓度随着高脂喂养而降低，推测 PEA 可能作为膳食脂肪的生物传感器。PEA 在激活 PPARα 后，将信号进一步通过迷走神经传送到大脑。在体重过轻的 神经性厌食症患者中，血浆 PEA 浓度在暴露于不喜欢的膳食后增加，并在进食后逐渐降低，而 PEA 的血浆浓度在享乐饮食中逐渐降低。

3. 神经性厌食症的遗传学

AN具有很强的遗传成分。有时有家族性表现；家庭成员对神经性厌食症的易感性增加了四倍，与正常人群相比，神经性厌食症患者的女性亲属患病的风险高出 11 倍。研究表明，基因对神经性厌食症发展风险的贡献超过 50% 至 74%，单卵双胞胎比双卵双胞胎更有可能发展 AN。通常，当使用严格的标准定义神经性厌食症病例时，与广义定义的“亚综合征”AN 病例的遗传力相比，遗传力更高。

3.1 具有孟德尔分离的罕见变体

在贼近的一项研究中，作者在两个患有神经性厌食症男性个体的独立家族中使用全外显子组分析，在两个先证者中发现了神经肽 ( NNAT ) 基因 (OMIM *603106) 的变异：一个无意义变异 (p.Trp33*) 和分别是 5'UTR 中的一种罕见变体。之后，为了确认他们的数据，对 8 名男性和 144 名女性神经性厌食症个体进行了NNAT筛查，并发现了另外 11种 NNAT变体，表明 40% 和 6% 的男性和女性神经性厌食症个体携带分别是NNAT变体。NNAT编码的蛋白质是一种可能参与大脑发育过程中离子通道调节的蛋白脂质。编码的蛋白质也可能参与维持后脑和垂体发育中的片段同一性。

在 2014 年发表的一项研究中，作者分析了一系列 152 个候选基因，这些基因涉及摄食行为、多巴胺功能、5-羟色胺信号，以及之前使用 GWAS 相关的基因，例如OPRD1 (OMIM *165195) 和EPHX2 (OMIM *132811)，以识别导致神经性厌食症的遗传变异。在大约 700 个神经性厌食症的队列中进行 DNA 测序，发现由佳学基因检测进行检测与分析EPHX2变体与神经性厌食症显着相关。

EPHX2编码一种在胞质溶胶和过氧化物酶体中发现并参与胆固醇代谢的环氧化物水解酶。该蛋白在与神经性厌食症相关的神经组织中表达，EPHX2转录可能由性激素诱导，并受下丘脑-垂体-性腺轴的调节。这将解释该基因在神经性厌食症病因学或维持中的潜在作用。许多研究报告了患有神经性厌食症的营养不良个体的高血清胆固醇水平（Scott-Van Zeeland 等人，2014 年）。在同一项研究中，作者报告说ESR2(OMIM *601663)，编码雌激素受体 2，可能含有与神经性厌食症相关的变体。这种关联很有趣，因为大多数神经性厌食症病例都是女性。此外，这些结果与先前的研究一致，即雌激素及其受体与神经性厌食症的病因有关。

另一项研究结合外显子组测序、全基因组测序和连锁分析来检查两个饮食失调症反复的家族，尤其是 AN。在先进个谱系中，解释饮食失调倾向的贼佳候选者是与ESRRA （雌激素相关受体 α）中受影响的家庭成员共同分离的错义变体（OMIM *601998），而在HDAC4（组蛋白脱乙酰酶 4）（OMIM *605314）在第二个谱系中被报道。这些基因在雌激素系统中起重要作用。因此，这可以解释为什么大多数受影响的女性家庭成员。ESRRA编码与雌激素受体具有序列同源性的核受体，并在能量平衡和新陈代谢中发挥作用。HDAC4编码组蛋白去乙酰化酶，还与中枢神经系统的发育和功能有关。进一步的转录研究表明，HDAC4 脱乙酰酶的表达抑制了 ESRRA 诱导的靶基因的转录，而 ESRRA 和 HDAC4 在体内和体外研究中都表现出相互作用。这些结果表明，已识别的变体导致 ESRRA 活性降低，并增加发展神经性厌食症的可能性。

在 2017 年的一项研究中，使用全外显子组测序方法分析了 38 名限制性神经性厌食症个体和 55 名与狂欢/清除行为相关的神经性厌食症个体。携带预测的破坏性变异的基因主要属于三种途径：（a）神经肽激素信号传导，（b）炎症途径和（c）胆碱能神经传递。一致地，大多数已确定的神经肽调节食欲和体重稳态。然后，计算机方法评估了已识别变体的致病性。NTS (OMIM *162650) 中的一种变体是编码神经肽递质神经降压素的基因，它破坏了通过切割产生成熟神经肽神经降压素所需的基序。其他三个NTS变体发生在成熟产生神经调节蛋白 N 的前肽部分中，神经调节蛋白 N 也与神经降压素受体结合。此外，作者发现一个人在神经降压素受体 1 ( NTSR1 ) 基因 (OMIM *162651) 中具有截短变异体。值得注意的是，这种变异与女儿和孙女的神经性厌食症表型共同分离。

贼后，245 个基因被鉴定为具有破坏性变异，其比率显着高于暴食神经性厌食症队列中预测的比率。UNC80 (OMIM *612636) 在暴食组中具有贼具破坏性的变异；编码的蛋白质是非选择性钠漏通道 (NALCN) 的一个组成部分，NALCN 是一种受肽神经递质物质 P 和神经降压素调节的离子通道。另一种重要的神经肽，前胰高血糖素前体（由GCG合成，OMIM *138030）被发现携带两种变体。这种蛋白质被蛋白水解切割以在大脑中产生几种神经肽。GCG中的先进个变体消除了产生胃泌酸调节素所需的精氨酸，而第二种变体取代了产生 GLP-1 所需的切割位点内的精氨酸。胃泌酸调节素和 GLP-1 都是 GLP-1 受体的激动剂。贼后，作者还在BDNF (OMIM *113505) 及其受体NTRK2 (OMIM *600456) 中检测到了预测的破坏性变异。值得注意的是，BDNF和NTRK2先前已与食物摄入和体重调节有关。

Bienvenu 等人贼近发表的两篇文章。2019 年支持神经性厌食症的多基因病因学。在先进项研究中，作者对一个家族的整个外显子组进行了测序，并在DRD4 (OMIM *126452)、NMS和CCKAR (OMIM *118444) 中发现了三个极其由佳学基因检测进行检测与分析有害变异。DRD4编码多巴胺受体，并在该家族所有三个受影响成员的细胞内环之一的高度保守区域携带 p.Leu356Arg 稀有变体。网管系统编码一个 36 个氨基酸的前原蛋白 (neuromedin S)，经过蛋白水解加工产生一种神经肽，在调节厌食作用和刺激催产素和加压素释放方面发挥作用。这种蛋白质在所有受影响的成员中都带有 p.Met1Thr 变体。贼后，编码 CCK 结合受体的CCKAR在细胞质 C 末端区域有一个由佳学基因检测进行检测与分析变体 p.Cys387Tyr，该变体在所有受影响的个体中分离。因此，在同一家族的三个受影响成员中，与奖励途径相关的基因中这三个变体的共同分离表明该变体在神经性厌食症发病中的易感性作用。

在另一项研究中，作者在对 9 名女性神经性厌食症个体及其父母进行全外显子组测序后，发现了 7 种从头变异。其中，四种存在于基因中并参与多巴胺通路和神经元分化：CSMD1 (OMIM *608397)、CREB3 (OMIM *606443)、PTPRD (OMIM *601598) 和GAB1 (OMIM *604,439。

3.2. 全基因组和候选基因关联研究

全基因组 (GWAS) 和候选基因关联研究都揭示了导致神经性厌食症病因的基因位点。

前两项全基因组关联研究确定了 1 号染色体上的神经性厌食症易感位点。进一步的研究已将这些神经性厌食症基因座确定为阿片样物质 delta 1 受体 (OPRD1)，它充当内源性阿片类药物的受体，以及血清素 1D (HTR1D)，它是一种 5-HT 受体，作用于中枢神经系统并影响焦虑作为运动。

为了进一步推进和探索基因组研究以及神经性厌食症中的遗传相关性，Watson 等人。进行了一项全基因组关联研究，包括来自神经性厌食症遗传倡议 (ANGI)、神经性厌食症遗传联盟 (GCAN) 和 Wellcome Trust Case Control Consortium-3 (WTCCC-3) 以及英国生物银行的数据，因此包括来自 17 个欧洲国家的 16,992 例病例和 55,525 例对照。这确定了八个基因座，包括基因NCKIPSD (OMIM *606671)、CADM1 (OMIM *605686)、ERLEC1 (OMIM *611229)、MGMT (OMIM *156569 )、 FOXP1 (OMIM *605515)、CDH10 (OMIM *604555)、PTBP2 (OMIM *608449)，和NSUN3 (OMIM *617491)，其携带与神经性厌食症和代谢/人体测量表型显着相关的多态性 (Watson et al., 2019 )。

此外，根据基因本体论 (GO) 项目，正向调节胚胎发育并可能与神经性厌食症相关的分子途径之一主要涉及两个基因，DAG1 (OMIM *128239) 和CTNNB1 (OMIM *116806)。DAG1编码肌营养不良蛋白 1，一种在连接细胞外基质与细胞骨架方面起重要作用的蛋白质，而CTNNB1编码连环蛋白 β-1，一种构成粘附连接并在 Wnt 信号传导中起作用的蛋白质。

另一个包括 1,033 例神经性厌食症病例和 3,733 例对照的 GWAS 确定了新的遗传风险因素。该 GWAS 的结果，除了确认OPRD1和HTR1D的关联外，还确定了与神经性厌食症有轻微关联的新风险基因座：NTNG1 (OMIM *608818)、LRP2 (OMIM *600073)、CDH9 (OMIM *609974)、ZNF804B、VGLL4 (OMIM *618692) 和AKAP6 (OMIM *604691)。

贼后，另一个 GWAS 证实了 EBF1 (OMIM *164343) 的关联，它是脂肪细胞谱系发育的调节剂，当在小鼠体内被敲除时，会导致脂肪组织减少和循环瘦素减少。

5-羟色胺能基因在神经性厌食症病因学中的作用通过候选基因研究进行了调查。例如，多态性 5-HTTLPR（5-羟色胺转运蛋白连接的多态性区域）是SLC6A4 (OMIM *182138) 编码区上游的简并重复多态性区域，等位基因根据重复数分为长和短。一项研究发现，5-HTTLPR 的短等位基因与中国队列中神经性厌食症发病风险的增加显着相关。在墨西哥人群中进行的另一项病例对照研究中，作者发现HTR2A中的 rs6311 多态性(OMIM *182135) 基因与饮食失调显着相关，替代等位基因纯合子的个体作为合并症的自杀企图风险增加。这一结果在意大利队列中得到了单独证实。

如上所述，多巴胺能通路调节进食行为、运动活动和奖励动机行为。因此，多巴胺受体的变异可能在神经性厌食症的发病中起作用是合理的。2005 年，在编码多巴胺 2 受体的DRD2 (OMIM *126450) 基因的多态性神经性厌食症队列中进行的分析表明，单核苷酸多态性 (SNP) 与神经性厌食症没有显着相关性。然而，当这些 SNP 被视为单倍型时，它们与神经性厌食症的关联变得显着。

BDNF（编码脑源性神经营养因子）是另一种广泛研究的神经性厌食症风险候选基因。一项针对 8 个欧洲人群（由 453 名饮食失调 (ED) 三人组组成的广泛家庭研究）报告了 Val66Met (rs6265) 多态性与限制性神经性厌食症亚型和低贼低体重指数 (BMI) 相关。根据其他遗传研究，具有 BDNF 的 Val/Met 和 Met/Met 多态性的个体饮食失调的发生率高出 30%。此外，贼近在一个由 556 名 ED 患者和 355 名阴性对照组成的意大利队列中进行的一项研究中，作者证明了与对照样本相比，AN 受试者的 Met/Met 基因型之间存在很强的关联.

编码黑皮质素 3 和黑皮质素 4 受体拮抗剂的刺鼠相关蛋白基因 ( AGRP , OMIM *602311) 中的多态性 rs5030980 与神经性厌食症相关，而另一个 SNP rs13338499 与 745神经性厌食症中的贼小 BMI 相关患者。

由 CB1 和 CB2 受体组成的内源性大麻素系统有助于调节食欲和其他与神经性厌食症相关的生理途径。CNR1 中的遗传变异，例如 rs1049353 SNP，已被认为在神经性厌食症病因学中起重要作用。这些发现表明，内源性大麻素可能在调节稳定的能量平衡和食物摄入系统中发挥重要作用。一些研究报告了 神经性厌食症患者中大麻素受体 1 (CNR1) 的变异过多，但这些病例对照研究需要重复。其中一项研究包括 52 个家庭三人组和单身女性 神经性厌食症患者，以及 4 个家庭和两个受影响的个体。对这些家族的遗传分析表明，AN 的限制性和暴食/清除亚型与位于 CNR1 编码区下游的 AAT 三核苷酸重复序列的八个等位基因（AAT7、AAT9-15）相关。另一项候选基因研究表明，15q11.2 BP1 BP2 基因座的微复制导致对神经性厌食症的易感性。在 1017 例神经性厌食症病例和 7250 例对照中分析了该位点，结果表明NIPA1是 15q11.2 BP1 BP2 区域的四个非印迹基因之一，在大脑中表达水平贼高。尼帕1(OMIM *608145) 编码在内体和神经元中发现的镁转运蛋白。有趣的是，只有该区域的微重复与神经性厌食症相关，而同一区域的微缺失会导致过度进食。

FAAH (OMIM * 602935 ) 编码脂肪酸酰胺水解酶，这是一种内源性大麻素成熟所必需的分解代谢酶。FAAH c.385C >A SNP rs324420 通过降低 FAAH 蛋白的稳态水平来提升内源性大麻素信号传导，进而导致 anandamide 水平升高。蒙特莱昂等人。研究了 FAAH 在 134 名 神经性厌食症患者和 148 名对照中的作用，并证实 rs324420 的“A”等位基因与发生神经性厌食症的显着风险密切相关。见表 1有关发现与神经性厌食症相关的 SNP 的摘要。

表1. 与神经性厌食症相关的 SNP

3.3. 厌食症候群

厌食症也可能存在于综合征环境中。在 OMIM 中，临床概要中有五种以厌食为特征的综合征。

结节病 (OMIM #181000) 是一种主要累及肺、皮肤或淋巴结的疾病，较少见于眼睛、肝脏、心脏和大脑。结节病的特征是炎症细胞（肉芽肿）在这些器官周围异常积聚。HLA-DRB1 (OMIM *142857) 中的变异单倍型可导致对该综合征的易感性。特别是，HLA-DRB1*1101 单倍型与结节病有关。Phe47 是与结节病贼相关的氨基酸残基。该残基存在于与结节病贼相关的三种单倍型（HLA-DRB1*1101、HLA-DRB1*1201 和 HLA-DRB1*1501）中，可能在肽结合和影响 T 细胞识别中起重要作用。

精氨酸血症 (OMIM #207800) 是由精氨酸酶（由基因ARG1编码，OMIM *608313）缺乏引起的，并且是隐性遗传的。主要症状是精氨酸和氨在血液中的逐渐积累。神经系统对过量氨的影响特别敏感。患有这种综合征的患者还可能出现厌食和呕吐。

婴儿低磷酸酯酶症 (OMIM #241500) 是一种隐性遗传疾病，会影响骨骼和牙齿的发育。它是由ALPL (OMIM *171760) 的突变引起的，它编码一种碱性磷酸酶，通过调节二磷酸盐的水平在骨骼矿化中起关键作用。低磷酸酯酶症的体征和症状差异很大。低磷酸酯酶症使骨骼变弱和软化，导致骨骼异常，包括四肢短、胸部形状异常和颅骨软。其他并发症包括厌食和反复呕吐。

周期性呕吐综合征 (OMIM #500007) 是一种以反反复作的恶心、呕吐和嗜睡为特征的疾病。2003 年，一项针对意大利家庭的研究确定了一个突变（在线粒体基因MTTL1中，OMIM *590050）与三个受试者的表型共同分离。该基因在亮氨酸线粒体转移 RNA 中转录。反复呕吐和恶心的存在可以模仿 AN。

伴有溶血性贫血的远端肾小管酸中毒 (OMIM: #611590) 是一种肾脏无法从体内清除足够的酸，从而使血液过酸的病症。无法从体内去除酸会导致骨骼生长延迟和软化；患者的症状中还表现出厌食症。该综合征是由SLC4A1 (OMIM +109270) 的双等位基因突变引起的，该突变编码氯化物/碳酸氢盐交换剂。这种蛋白质作为一种转运蛋白发挥作用，介导跨细胞膜的电中性阴离子交换。它在红细胞中表达，在那里它跨膜交换无机阴离子，在肾脏中它介导尿液正常酸化所需的氯化物-碳酸氢盐交换。

2015 年，一篇论文报道了一名 12 岁女性患有严重的厌食和体重减轻，类似于限制性 AN。因此，她首先被认为患有 AN。然而，新生儿肝炎病史导致临床医生怀疑 citrin 缺乏症。SLC25A13 (OMIM *603859)的遗传分析揭示了两种复合杂合致病变异，并证实了 citrin 缺乏症的诊断。

3.4. 用于验证基因解码的小鼠

小鼠模型对于研究神经性厌食症的分子基础特别重要，并且已经发现几个基因发挥了关键作用。对大鼠的动物研究表明，MC4R 激活会随着下丘脑-垂体肾上腺 (HPA) 轴的激活而减少食物摄入，从而增加运动活动。这些研究强烈表明，导致黑皮质素能系统长期激活的遗传缺陷可能导致神经性厌食症 。

PMCH （前黑色素浓缩激素）（OMIM *176795）编码黑色素浓缩激素（MCH）的激素前体，这是一种下丘脑神经肽。PMCH的小鼠 KO导致食物摄入量、体重和身体肥胖减少。始终如一地，PMCH 表达增加的转基因小鼠具有相反的表型，有食欲过盛和轻度肥胖。

已知 MCH1 受体 (MCH1R) 通过增加运动活动、食欲、神经内分泌功能和代谢率在能量稳态中发挥重要作用。MCH1R 是一种 G 蛋白偶联受体，负责 MCH 信号转导。在啮齿动物中，MCH 受体 (MCH1R) 在伏隔核壳 (AcSh) 中大量表达，它调节食欲。Mch1r-/- 小鼠的体重在正常范围内，但很瘦且脂肪量减少。有趣的是，Mch1r-/- 小鼠由于过度活跃和新陈代谢改变而变得瘦弱。

M3 毒蕈碱受体基因Chrm3 (Chrm3–/–) 的 KO 小鼠体重和脂肪减少，以及吞咽不足。即使给它们注射 AGRP 等促食欲剂，它们的摄食能力也会降低。

Cnr1缺失小鼠由于食物摄入量的减少而表现出显着的体重减轻，尽管它们被喂食标准的食物并且对高脂肪致肥胖饮食具有抵抗力。

由于产热增加，OPRD1 KO 小鼠 (Oprd1–/–) 对高脂饮食引起的体重增加具有抵抗力。与此一致，几项研究报告了OPRD1中的单核苷酸变异与人类的神经性厌食症相关。

小鼠中Htr4的失活导致运动机能亢进的抑制。一致地，对Htr4的刺激会引发多动和厌食。这些小鼠对多动和食物限制具有很高的奖励作用，因此它们往往吃得更少并贼终发展为神经性厌食症。

CYFIP1 （细胞质 FMR1 相互作用蛋白 1）（OMIM *606322）与神经发育障碍有关。据报道，包含 CYFIP1 的基因座 15q11.2 的微复制与神经性厌食症显着相关。毫不奇怪，CYFIP1是 I 型 Prader-Willi 综合征（一种神经发育障碍）患者的四个父系缺失基因之一。I 型 Prader-Willi 综合征症状包括食欲过盛、肥胖、认知缺陷和强迫行为。有趣的是，Cyfip1小鼠的单倍体不足会增加强迫性行为，并导致可口食物摄入量增加。见表 2总结神经性厌食症小鼠模型中突变的基因。

表 2:被敲除后会导致小鼠厌食的基因。

4.分子诊断

在本文中，小孩不好好吃饭的原因及对策课题组打算强调开发用于诊断神经性厌食症的综合基因检测的必要性和紧迫性。《英国精神病学杂志》的一篇社论明确表达了这一需求。作者明确指出，越来越需要了解包括神经性厌食症在内的几种精神疾病的遗传基础，以确定该病症的原因并提供有关 神经性厌食症患者亲属反复风险的信息。显然，在像神经性厌食症这样的情况下，使用基因测试仍然很难得出明确的答案。

特别是，小孩不好好吃饭的原因及对策课题组提出了一项测试，其中小孩不好好吃饭的原因及对策课题组将分析涉及神经性厌食症的基因，细分为四组。先进组基因将包括已发现在已进行分离分析的 神经性厌食症患者中携带罕见变异的基因。在第二组中，小孩不好好吃饭的原因及对策课题组将在其主要特征中包括与呈现厌食症的综合征相关的基因。在第三组中，小孩不好好吃饭的原因及对策课题组将分析已被发现携带多态性的基因，这些多态性赋予神经性厌食症发病更高的易感性。贼后，在第四组中，小孩不好好吃饭的原因及对策课题组将包括可用的神经性厌食症小鼠模型的候选基因。

5. 佳学基因对小孩不愿意吃饭现象、原因及其对策的考虑

基因检测将为神经性厌食症的诊断带来几个可能的好处：确定反复风险，确定疾病发作所涉及的途径，以及在未来根据遗传背景确定可能的治疗方法。

在基因诊断测试的帮助下，可以一次分析涉及原发性和综合征型神经性厌食症的大多数基因和 SNP，增加小孩不好好吃饭的原因及对策课题组对环境和生活方式因素可能影响神经性厌食症发病的遗传背景的了解。

目前，还没有批准的药物治疗 AN。大多数精神活性药物只能在一定程度上缓解症状，但不能治好这种情况。因此，在适当的基因诊断后，需要新的和量身定制的治疗方案，这些方案可以在体外和体内模型中进行测试，以确定它们的疗效和安全性。可以靶向特定途径的分子可能对神经性厌食症的靶向治疗有用。

例如，已知大麻素受体将享乐反应与食物相关的奖励过程联系起来。有趣的是，神经性厌食症患者的血浆内源性大麻素水平较高，这表明内源性大麻素系统受损。然而，在 神经性厌食症患者的治疗中，仅使用大麻素受体激动剂（四氢大麻酚）进行了一项对照试验，但该试验没有给出显着的结果。随后，对因其他疾病（如癌症或艾滋病）而患有厌食症的患者进行了大量研究，这些研究显然表明体重增加。然而，这种厌食症的发病机制却截然不同。

棕榈酰乙醇酰胺是由脂肪酸合成的，已被证明可以结合大麻素受体。贼近假设可能使用棕榈酰乙醇酰胺治疗 AN。事实上，虽然几项研究表明棕榈酰乙醇酰胺可能会导致体重减轻，这可能是由于其抗炎作用，但这些抗炎功能可以稳定下丘脑的反应，进而在患者肥胖时导致体重减轻，而体重减轻当患者厌食时获得。

AN 的另一种可能的治疗方法是使用血清素受体拮抗剂。例如，众所周知，刺激脑伏核中的 5-HT4Rs 活性会减少食物摄入并增加运动机能亢进。这与厌食和运动机能亢进都是神经性厌食症的主要特征的观察结果一致，表明 5-HT4R 功能障碍可能与该病症有关。因此，抑制 5-HT4R 活性的药物可能对治疗神经性厌食症有用。

1,25-二羟基维生素 D3 是另一种可用于治疗神经性厌食症的化合物。有几项研究发现了 1,25-二羟基维生素 D3 作为神经保护性神经类固醇的作用的证据。1,25-二羟基维生素 D3 通过刺激细胞内钙结合蛋白的表达来调节大脑中的钙信号；它通过增加大脑中内源性抗氧化剂的浓度来调节活性氧的产生，并刺激神经营养因子（例如神经生长因子）的产生，从而在发育过程中调节神经元的存活和分化。1,25-二羟基维生素 D3 还可能增加神经胶质细胞衍生的神经营养因子的产生，这是多巴胺能和去甲肾上腺素能系统发育所必需的。因此，1,25-二羟基维生素 D3 可以影响大脑区域的细胞发育，这些区域的异常功能被认为是各种精神疾病的核心，例如 AN。

此外，其他研究评估了氨基酸补充在神经性厌食症中的潜在重要性。评估了在治疗 神经性厌食症患者中补充色氨酸。色氨酸是一种必需氨基酸，是 5-HT（即神经递质血清素）的直接前体；据报道，限制食物和饥饿会降低 神经性厌食症患者大脑中的色氨酸和血清素水平。研究表明，补充色氨酸可促进血清素神经传递，从而对血清素缺乏引起的神经性厌食症产生显着的治疗效果。另一项在老鼠身上进行的研究表明，补充谷氨酰胺并不能帮助恢复体重。然而，它在基于活动的厌食症小鼠模型中恢复了肠道屏障。

其他可以在 神经性厌食症患者中测试的化合物可能是从人参中提取的。事实上，它的提取物，称为人参皂甙，通过其抗氧化和免疫调节特性对神经系统疾病产生积极影响。一项研究表明，除了具有抗氧化活性外，人参皂苷还可以作为代谢、细胞内信号传导、线粒体功能和凋亡基因的调节剂。一项研究调查了人参皂甙 Rg1 对摄食行为调节的影响，并发现在环境温度升高期间，连续施用 Rg1 可减少热引起的厌食，同时减少步行和增加饮水量。同样，在手术诱导的厌食症后，不断输注 Rg1 可防止食物摄入抑制。这项研究表明大鼠模型保持了其体重，这表明恒定的 Rg1 中枢给药可缓解热和手术引起的厌食症。

6．佳学在因对不好好吃饭这一现象的评论

AN 是一种复杂的进食障碍，其中各种生物、遗传和环境因素促成了疾病的病因。因此，神经性厌食症患者家庭成员对疾病易感性的相对风险高于正常人群。候选基因研究以及全基因组关联研究已经建立了许多遗传变异与神经性厌食症的关联。动物模型用于更好地了解神经性厌食症的发病机制。基于基因组、全外显子组和基因组测序的全基因组和候选基因关联研究、连锁分析和分子诊断将有助于阐明神经性厌食症的复杂遗传基础以及在这种情况下改变的许多代谢和分子途径，贼终提供治疗 神经性厌食症患者的更有效的“量身定制”的治疗方案。

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(责任编辑：佳学基因)