【佳学基因检测】淋巴管肌瘤病基因解码、基因检测

淋巴管肌瘤病基因检测是对英文疾病名称为lymphangioleiomyomatosis的疾病进行的各类基因检测的总称。该病又称之为淋巴管平滑肌增生症，淋巴管平滑肌增多症，ICD编码为D48.7。在佳学基因《遗传病致病基因鉴定目录》归属为呼吸道遗传病。该病为一种多系统性疾病，特征为良性的非典型的平滑肌增生。在肺脏，平滑肌增生导致气道阻塞、肺静脉高压、肺内淋巴管系统扩张和破裂以及胸内淋巴结增大。肺泡和远端细支气管的进行性扩张导致囊样病变形成。平滑肌增生性损伤可引起纤维化病变。LAM主要分为散发性LAM（sLAM）和结节性硬化症相关LAM（TSC-LAM）两种，主要见于育龄女性，以肺部囊性病变和血管肌脂瘤或淋巴管肌瘤等腹部肿瘤为主要表现。LAM的发生可能与雌激素的刺激有关，其他器官也可受累，如肾的血管平滑肌脂瘤，还可见腹膜后的淋巴结肿大。随着肺囊样病变形成及纤维化病变进展，导致患者的肺损伤进行性加重。
 

LAM几乎均发生于育龄期女性，近年来也有绝经后女性发病的报道。平均发病年龄30岁左右。LAM的起病隐匿，呼吸道症状不具有特征性，由于肺功能受到影响，在临床出现症状前可能已经有活动耐力差等表现，随疾病发展呼吸困难症状出现并进行性加重。LAM患者可以出现多发的囊性肺部结构异常，广泛的纵隔及腹膜后淋巴管受累，伴有乳糜胸、乳糜腹及肾血管肌脂瘤［1-2］，可表现为呼吸困难，咳嗽，咯血，胸部或腹部疼痛，体质量下降，气胸，胸腔积液和腹部囊性病变。胸部高分辨CT显示，双肺呈多发的分布均匀的薄壁囊性改变。影像学可见肾血管肌脂瘤和腹部淋巴管瘤［1-2］。LAM常见的肺部并发症为自发性气胸和乳糜胸，这可能与小气道平滑肌异常增生阻塞远端气道及淋巴管破裂有关。气胸和乳糜胸常为LAM的先进症状，并可反反复生。在整个病程中，有2/3的病人会出现气胸，乳糜胸见于28%的病人。其他症状包括咳嗽、咯血、和胸痛等。

LAM的肺外受累通常没有什么症状，也可出现腹涨和腹痛等症状。腹部和盆腔CT检查发现约一半的病人淋巴结肿大，16%的病人有腹膜后淋巴管肌瘤(lymphangioleiomyomas)。部分病人可出现乳糜腹水。超过一半的病人有血管肌脂瘤(angiomyolipoma)，主要发生于肾脏，有时出现于肝和胰腺等部位。
 

淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种几乎仅见于女性的罕见肺部疾病。分为散发性LAM（sLAM）和结节性硬化症相关LAM（tuberoussclerosis complex associated LAM，TSC-LAM）两种［1-2］。流行病学研究尚不完善，发病率为1~7.5/100万［3-4］。到2005年，我国报道的病例数约50例。全球大约有150万TSC患者，其中40%~50%发现存在TSC-LAM。仅有非常有限的男性病例（3名见于TSC，1名为sLAM）［5］。
 

致病基因是位于9q34.13的TSC1基因或者位于16p13.3的TSC2基因。

其发病机制为LAM细胞发生TSC基因突变，导致哺乳动物西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白激酶（mTOR）异常活化，从而致病。mTOR通路在LAM发病中的重要作用推动了mTOR抑制剂（如西罗莫司等）在其治疗中的应用。
 

LAM为一种多系统性疾病，特征为良性的非典型的平滑肌增生。在肺脏，平滑肌增生导致气道阻塞、肺静脉高压、肺内淋巴管系统扩张和破裂以及胸内淋巴结增大。肺泡和远端细支气管的进行性扩张导致囊样病变形成。平滑肌增生性损伤可引起纤维化病变。LAM的发生可能与雌激素的刺激有关，其他器官也可受累，如肾的血管平滑肌脂瘤，还可见腹膜后的淋巴结肿大。随着肺囊样病变形成及纤维化病变进展，导致患者的肺损伤进行性加重，气体交换功能受到严重损害，并进展为呼吸衰竭。LAM的病理表现与结节性硬化症肺受累的表现相同，提示LAM可能是结节性硬化症的顿挫型表现形式。
 

按照欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）指南，胸部CT如可见典型的囊性病变，以及肺部组织病理检查发现典型的LAM细胞，或是双侧的肾血管肌脂瘤、乳糜胸腹水和淋巴管肌瘤，或已诊断了TSC，则可确诊为LAM［3］。贼近认为，血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-D＞800ng/L也可作为确诊LAM的证据［6-10］。
 

LAM细胞的细胞核雌激素受体和孕激素受体常为阳性。理论上，可以针对雌激素进行治疗，但实际应用并没有足够的证据。近年来，一些新的研究为LAM的治疗带来了新希望。其中较为瞩目的是雷帕霉素和多西环素。目前美国已经开始雷帕霉素治疗LAM的临床研究。多西环素也将进入临床试验。可以预见，随着对LAM研究的深入，新的治疗手段一定会在临床应用。病情严重的病例可以考虑肺移植治疗。肺移植：在比较严重的LAM患者，肺移植是一项有效的治疗手段。在我国，肺移植手术的开展不如西方国家普遍，但也已有几家医院有LAM患者肺移植的经验。在手术前请与呼吸科和肺移植专家共同讨论手术的适应证、手术方式、风险、移植后治疗以及费用等。肺移植需要有合适的供体，一般需要等待比较长的时间。在其他治疗方面，需要根据临床情况进行个体化的治疗。

1.气胸

治疗上包括两个方面，一方面使萎陷的肺重新复张，另一方面预防气胸反复。少量气胸可观察，让它自行吸收。卧床休息和吸氧有助于气胸的吸收。另外，如果有咳嗽症状，需要用镇咳药物。在观察过程中，应注意观察症状变化，并复查胸片。胸管引流是治疗气胸的有效方法，它通过一根管道将胸腔内的气体排出。胸管引流术在局麻下进行，除了疼痛，常见的并发症有胸膜反应、出血和感染等。经胸管排气通过接单向阀、水封瓶或负压吸引等多种方法进行。大部分患者通过以上治疗获得好转。在以上简单方法无效，或反反复生气胸时，需要采取一些复杂的治疗方法，如胸膜粘连术和手术等。

LAM患者在更先进次发生气胸后可能会再次发生气胸，在恢复后需要注意预防。主要的预防措施包括减少呼吸系统感染（感冒、咽炎和肺炎），避免举重物，保持大便通畅，不要突然起立等。

2.乳糜胸和胸腔积液

首先，在饮食方面，禁食和胃肠外营养可消除乳糜液的来源，有利于胸导管修复。高蛋白高热量无脂饮食可以降低乳糜液流量。为了化验或减轻呼吸困难症状，医生通过胸腔穿刺的方法抽取胸液。多数患者通过简单的治疗胸液逐渐吸收。如果效果不好，也可考虑胸膜粘连和结扎胸导管（胸腔内的淋巴引流导管）等治疗手段。

3.血管肌脂瘤

血管肌脂瘤（AMLs）是一种主要发生在肾脏的良性肿瘤，肾脏外的血管肌脂瘤比较罕见，可见于肝脏、子宫、淋巴管和血管等部位。许多患者的AML并无症状，通过腹部超声检查和CT有助于诊断。不同患者AML增长的速度是不一样的。在治疗方面，如果肿瘤小于4厘米而没有症状，可通过CT或超声随访了解其增长速度；如果小于4厘米同时有后背疼痛、血尿等症状，应该立即就诊，需要考虑采取何种治疗，如栓塞或手术；对于大于5厘米的肿瘤，应该考虑经导管栓塞或手术切除。

4.骨质疏松

骨质疏松在LAM很常见，有一些治疗，如孕激素、吸入皮质激素、卵巢切除也可以增加骨质疏松的风险。所以，LAM患者需要行骨质疏松测定，如果出现骨质疏松应给予相应的治疗，如：补充钙、维生素D和双膦酸盐等。生活中的一些细节有助于改善骨质疏松。如戒烟、避免过量饮酒。少喝咖啡和碳酸饮料，注意营养平衡，补充牛奶或豆浆。增加含钙多的食品，如：深绿色蔬菜、虾、等。运动起来，比较简单的方法是跑步或走路，如：每天30分钟运动。运动量和方式应根据患者身体状况而定，不要做超出自己能力的运动。
 

LAM的生存时间大约在10～20年。对于妊娠问题，肺功能正常者，妊娠的风险不大；而肺功能下降者则应避免妊娠。
 

[1]Ryu J H, Moss J, Beck G J, et al. The NHLBI Lymphangioleiomyomatosis Registry: Characteristics of 230 Patients at Enrollment[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2006, 173(1):105.

[2]Oprescu N, Mccormack F X, Byrnes S, et al. Clinical predictors of mortality and cause of death in lymphangioleiomyomatosis: a population-based registry.[J]. Lung, 2013, 191(1):35-42.

[3]Johnson S R, Cordier J F, Lazor R, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis.[J]. European Respiratory Journal, 2010, 35(1):14-26.

[4]Northrup H, Krueger D A, Roberds S, et al. Tuberous Sclerosis Complex Surveillance and Management: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J]. Pediatric Neurology, 2013, 49(4):243.

[5]Franz D N, Bissler J J, Mccormack F X. Tuberous sclerosis complex: neurological, renal and pulmonary manifestations[J]. Neuropediatrics, 2010, 41(5):199-208.

[6]Seyama K, Kumasaka T, Souma S, et al. Vascular endothelial growth factor-D is increased in serum of patients with lymphangioleiomyomatosis[J]. Lymphatic Research & Biology, 2006, 4(3):143-152.

[7]Xu K F, Zhang P, Tian X, et al. The role of vascular endothelial growth factor-D in diagnosis of lymphangioleiomyomatosis (LAM)[J]. Respiratory Medicine, 2013, 107(2):263.

[8]Young L R, Inoue Y, Mccormack F X. Diagnostic Potential of Serum VEGF-D for Lymphangioleiomyomatosis[J]. N Engl J Med, 2008, 358(2):199-200.

[9]Elżbieta Radzikowska, Paulina Jaguś, Małgorzata Sobiecka, et al. Correlation of serum vascular endothelial growth factor-D concentration with clinical presentation and course of lymphangioleiomyomatosis[C]// International Conference on Earth Observation Data Processing and Analysis. International Society for Optics and Photonics, 2015:72852H-72852H-7.

[10]Young L, Lee H S, Inoue Y, et al. Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) trial[J]. Lancet Respiratory Medicine, 2013, 1(6):445-452.