【佳学基因检测】一个圆头精子症男性不育症的基因检测案例

病例介绍

一对年轻夫妇（男方25岁，女方22岁）因原发性不孕症与与佳学基因有合作关系的北京第三医院就诊。夫妻二人尝试怀孕已达24个月。夫妻双方并非近亲婚配。男方自述有吸烟史（自15岁起每天约吸20支香烟），不饮酒，且无性功能障碍或性传播疾病的相关症状。体格检查显示，患者睾丸体积正常（右侧25毫升，左侧20毫升），输精管可触及，双侧附睾头部有压痛。阴囊内可触及静脉曲张，但无明显可见变化，瓦尔萨尔瓦动作未见反流。此外，患者体重指数为35.6 kg/m²，符合二度肥胖标准。

该患者从未进行过精子分析或男科咨询。佳学基因合作医疗机构为其安排了超声检查，结果显示右侧睾丸体积为22毫升，左侧睾丸体积为17毫升，未见附睾炎或精索静脉曲张迹象。精子分析结果显示精子浓度正常（63 million/mL），但前向活力较低（3%），几乎所有精子（接近100%）均为圆头畸形精子，且存在轻度白细胞精子症（3.66 million/mL）。因此，佳学基因男性不育医学团队要求患者和配偶进行微生物学检查，结果发现解脲支原体感染，并已接受了两轮抗生素和抗炎治疗。感染治愈后，约三个月后，患者再次进行精子分析，结果显示为弱精子症（前向活力20%）和100%的圆头畸形精子症（图1）。

进一步的流式细胞术分析显示，活精子数量充足，晚期和早期凋亡精子的比例较低，染色质压缩正常。然而，同时也发现精子DNA碎片率有所增加。最后，低MMP精子的比例升高，这与精子活力降低密切相关（表1）。

精子形态与大小的的显微镜检测图谱

圆头精子症的致病基因鉴定基因解码

因此，患者被诊断为圆头精子症，并进行了血液采样以筛查与该病相关的基因突变。基因分析结果显示，DPY19L2基因外显子18处存在纯合的c.1688A>C错义突变，该突变导致蛋白质第563位的组氨酸被脯氨酸取代。此变异此前未曾报道过，因缺乏体外和体内的相关数据，采用“数据库比对方法被定义为意义不明确的变异”。然而，在几乎所有用于评估的模拟程序中，该变异被判定为“致病”或“可能致病”。因此，佳学基因致病基因鉴定基因解码将该变异标记为“可能致病”。目前，这对夫妇已被转诊进行ICSI治疗。

男性不育症基因解码增加致病基因检出率

圆头精子症是一种罕见的综合征，占男性不育原因的约0.1%。这种疾病可能是由于与顶体生物合成相关的基因突变引起的，且通常为常染色体隐性遗传。佳学基因检测通过基因解码技术探讨了可能与圆头精子症相关的基因，发现DPY19L2基因在其中起着重要作用。该基因编码一种位于内核膜上的蛋白质，帮助将顶体锚定在内核膜上。如果缺乏DPY19L2，内核膜与外核膜会分离，导致顶体完全脱落。尽管该基因已有多种突变被报道，但佳学基因收集的病例发现了一种此前未曾描述过的DPY19L2基因突变，可能与圆头精子症的发生相关。

然而，并非所有圆头精子症患者都存在DPY19L2基因突变。为此，已有多项基因解码试图识别其他可能参与顶体生物合成的基因突变。包括SPATA16和PICK1基因。SPATA16是一种高度保守的哺乳动物睾丸特异性蛋白，定位于高尔基体，表明它在顶体生物合成中具有重要作用。在小鼠模型中，SPATA16的功能缺失与不育和精子发生受损密切相关。在人类中，外显子4的纯合点突变c.848G>A会导致外显子4的异常剪接，从而导致该蛋白失去生物学功能。此外，外显子2的缺失会改变SPATA16的功能域，进而影响其介导的蛋白质间相互作用。根据Ghédir等人的研究，这种突变还与减数分裂缺陷相关，这也解释了为什么这类患者相比于DPY19L2基因突变的患者，具有更高比例的双头、三头和多尾精子。基因解码技术的使用大大增加了致病基因突变的检出率，将数据库比对列为阴性的突变，通过详实的结构功能基础加入到可能变异的类别中，从而提高了致病基因原因的辨别力。让更多的患者得到明确的帮助。