【佳学基因检测】血色病基因检测、基因解码

血色病又叫做血色素沉着症。在《血液系统疾病及基因突变》中，血色素沉着症被定义为遗传源性的系统性铁超载，由肝磷脂蛋白缺乏引起，包括肝磷脂蛋白-铁转运蛋白结合的产生减少或活性降低。正常情况下，肝素限制铁向血浆的转运。血色病的基因检测与基因解码中使用的血色素沉着症的定义不包括获得性铁超负荷，例如由多次输血、红细胞生成障碍或过量肠外补铁引起的超负荷。此外，该定义不包括通过原发性肝磷脂缺乏以外的机制导致全身铁过量的罕见遗传性疾病。这些疾病包括功能丧失的铁转运蛋白病、无铁蛋白血症、Aceruloplasinaemia或二价阳离子转运体1（DMT1；也称为NRAMP2）相关的铁过载。其中一些疾病偶尔被认为是更广泛的血色病谱的一部分；以及事实上，铁蛋白病被正式称为4A型血色病。
 

在大多数情况下，血色素沉着症是由HFE（编码遗传性血色素沉着症蛋白或HFE，在肝磷脂调节中起作用）中的纯合p.Cys282Tyr（C282Y）突变引起的。这种突变几乎只在白人中发现，并导致HFE相关血色病（也称为1型血色病）。除了SLC40A1（也称为FPN1，编码铁转运蛋白）的功能获得突变外，其他基因（统称为非HFE血色病）的突变也可能引起血色病，包括HAMP（编码hepcidin）、HJV（也称为HFE2；编码血青蛋白）和TFR2（编码转铁蛋白受体蛋白2）。非HFE血色病可影响白人和非白人个体。HFE相关和非HFE相关的血色素沉着症都会导致肝磷脂缺乏，导致脾巨噬细胞和小肠细胞向血浆释放的铁增加。血浆铁水平升高导致铁向实质细胞（尤其是肝细胞、胰腺细胞和心肌细胞）的转运增加，主要导致肝脏、胰腺和心脏铁超负荷。相应的表型以血浆铁和转铁蛋白饱和度增加为特征。转铁蛋白饱和度是血浆转铁蛋白上被占据的铁结合位点数量与铁结合位点总数的比率；该参数的增加对于血色病的诊断至关重要。此外，诊断时应严格解释血清铁蛋白（主要铁存储蛋白）浓度。一般来说，血色病患者多年无症状，在HFE相关血色病中，他们仅在30-40岁左右出现症状。当症状出现时，它们可能是一般性的，并影响多个器官系统。
 

血色病症状

当症状出现时，慢性疲劳尤为突出。此外，关节疼痛频繁，由急性或慢性单关节炎、少关节炎或多关节炎引起；第二和第三掌指关节和脚踝的关节炎特别提示血色病。由于早发性骨质疏松症209，可能会发生自发性骨折（尤其是椎骨骨折）。皮肤病症状主要是黑色素皮肤病（皮肤变黑），但也可能包括皮肤干燥和指甲变化，如白指甲、平指甲和口指甲（即向内弯曲的异常薄指甲，也称为“匙状”指甲）。主要的肝脏症状是肝脏肿大。与大多数其他肝病（尤其是由于饮酒、病毒感染或非酒精性脂肪肝）相比，血色病患者的肝硬化肝脏功能良好，因此在缺乏肝毒性辅因子的情况下，通常不会观察到肝细胞功能不全或门脉高压。这一发现解释了为什么血色病患者很少出现肝功能衰竭并发症，但会发展成肝细胞癌。此外，还可能发生糖尿病和肾上腺功能不全或垂体机能减退（更罕见）。心脏症状包括心律失常和心力衰竭。血色素沉着症中未观察到贫血综合征；这种症状的存在以及铁过量的迹象表明，先天性Atransfirinaemia210、遗传性Aceruloplasinaemia125和二价阳离子转运体1（DMT1）相关的铁超载。关节病是血色素沉着症的常见并发症，尽管在其他方面进行了成功的铁消耗治疗，但在患者中经常持续存在，存在不稳定血浆铁的持续高血浆转铁蛋白饱和度159是否与关节病有关需要进一步研究。
 

血色病亚型

1型：由HFE突变引起

2A型：由HJV（也称为HFE2）a突变引起

2B型：由HAMPa突变引起

类型3：由TFR2b突变引起

4型：由SLC40A1突变引起，导致铁转运蛋白活性增加（该疾病先前被归类为4B型，不同于铁转运蛋白疾病，后者由铁转运蛋白活性丧失引起，被归类为4A型）

血色病发生的基因解码及其基因检测

导致血浆低肝素血症的突变。血浆低肝素血症是由HAMP或参与调节肝素水平的基因突变引起的。HFE突变导致HFE相关血色病。HFE是一种人类白细胞抗原（HLA）I类分子，与β2-微球蛋白一起在细胞膜上表达。大多数血色素沉着症涉及C282Y59的纯合性，由于二硫键的破坏，影响HFE的构象以及该蛋白质与β2-微球蛋白的相互作用，从而影响与其他潜在结合伙伴的相互作用，包括TFR2和/或BMPR-HJV。HFE相关血色素沉着症的表型表达不如HAMP突变引起的血色素沉着症严重，因为肝素水平虽然不适应铁状态，但仍然可以检测到。

HAMP突变导致2B型血色病。这种形式的血色病以隐性方式遗传，由HAMP基因编码序列中的纯合或复合杂合突变引起，这种突变极为罕见，但会导致青少年形式的血色病。事实上，血浆中缺乏正常的hepcidin会导致生物临床表型，有效重现血色素沉着症。此外，HAMP启动子的突变尽管极为罕见，但会影响hepcidin的表达。缺乏hepcidin会使铁转运蛋白保持恒定的表达，而不受铁状态的影响，从而使铁过量转运到血浆中。血浆铁水平升高会增加转铁蛋白饱和度，有利于血浆NTBI的产生。

HJV纯合子突变可引起2A型血色素沉着症（也称为幼年血色素沉着症），该病与纯合子HAMP突变密切相关。这些突变通过限制BMPR-HJV-SMAD途径的活性，损害HAMP转录的上调，以响应细胞铁储量的增加，因此，BMPR-HJV-SMAD通路在铁相关的hepcidin表达调控中发挥着重要作用。

TFR2突变也可导致血色病，对应于血色病3型。表型通常介于HFE相关、HJV相关和HAMP相关血色病之间。

据报道，参与铁代谢的两个不同基因的杂合突变组合可导致铁超载。这一发现表明，参与控制hepcidin转录的不同基因的突变对hepcidin水平有累积影响，应研究HFE和其他在铁代谢中起作用的基因的额外罕见突变。此外，除铁基因突变外，每种可能调节hepcidin表达的机制都可以调节患者的表型。

在铁转铁蛋白中，已经鉴定出一些与铁转铁蛋白相互作用的氨基酸，影响这些氨基酸的突变会导致铁转铁蛋白对铁转铁蛋白的敏感性丧失。这些氨基酸的鉴定解释了为什么SLC40A1中的一些突变会导致类似于铁转铁蛋白缺乏症的铁过载表型。这种血色素沉着症对应于SLC40A1中一些罕见突变引起的一种罕见的铁超载，在我们看来，应被命名为血色素沉着症4型。SLC40A1的其他突变导致铁转运蛋白功能丧失，患者对血色素沉着症（铁转运蛋白病）有不同的表型。

报道了介导铁转运蛋白生物学效应的一个结构域。值得注意的是，HAMP中的错义突变可能导致铁转运蛋白活性降低，由于铁转运蛋白的非功能性，该活性可能在铁过载的发展中发挥作用。类似地，HAMP启动子中的突变强烈降低了hepcidin的表达，可能有利于或加重铁超载表型。

铁蛋白病。导致铁转运蛋白功能丧失的SLC40A1杂合突变可能导致系统性铁超载，称为铁转运蛋白病。在我们看来，尽管目前被分类为血色病4A型，但铁蛋白病并不对应于血色病。在基因的所有编码序列中都可以发现SLC40A1的突变。铁转运蛋白疾病中出现的铁输出不足可能是由于细胞内铁转运到质膜的缺陷和/或铁转运蛋白的铁输出功能丧失。在铁转运蛋白疾病中，铁在巨噬细胞中被隔离。虽然巨噬细胞每天向血浆输送约19-20mg铁，但铁转运蛋白病患者的血浆铁浓度和转铁蛋白饱和度很少降低。此外，在疾病的后期，肝细胞中可能会出现铁蓄积，并可能观察到转铁蛋白饱和度增加。这些发现表明，由于巨噬细胞向血浆提供大量铁，巨噬细胞受到铁转运蛋白疾病的严重影响，而消化铁吸收受影响较小，剩余的正常基因足以确保铁的运输。