消化道肿瘤基因检测导读

E-钙粘蛋白相关的遗传性胃癌基因检测关键词：

自 1800 年代以来，当 Bonaparte 家族中发现多例胃癌病例时，家族性胃癌的存在就为人所知。现在已经确定，大约 1-3% 的胃癌是由遗传性胃癌易感综合征引起的。这些可能是弥漫型或肠道型，连锁分析最近表明 E-钙粘蛋白 (CDH1) 突变存在于估计有25 % 的常染色体显性易患弥漫型胃癌（或塑料胃癌）的家族中。这部分胃癌被称为遗传性弥漫性胃癌 (HDGC)。

遗传性弥漫性胃癌的特点

为了符合遗传性弥漫性胃癌的诊断资格，必须满足以下标准：

1. 一级或二级亲属中有两例或多例弥漫性胃癌的记录病例，其中至少一例在 50 岁之前被诊断；或者
2. 一级或二级亲属中有三例或更多的弥漫性胃癌病例，与发病年龄无关。

来自这些家庭的初步数据表明，CDH-1 基因突变的外显率很高，估计范围为 70-80%。换句话说，如果您携带异常的 E-钙粘蛋白基因，您一生中患胃癌的风险为 70-80%。这种高外显率类似于 MEN2 综合征中的甲状腺髓样癌和 BRCA1 携带者中的乳腺癌。

遗传性弥漫性胃癌患者最长的随访数据来自于 1964 年新颖描述的毛利族，Guilford等人于 1998 年从中新颖发现了 CDH1 的胚系突变。这些家族中死于胃癌的个体年龄小至14 岁，大多数受影响的人在 40 岁以下死亡；相比之下，散发性胃癌的平均死亡年龄为 60-70 岁。此外，在这些突变携带者中，其他部位（例如乳房、结直肠和前列腺）的癌症发生频率似乎有所增加。然而，目前认为将其他相关癌症纳入遗传性弥漫性胃癌的定义还为时过早。

基因检测CDH1基因座和遗传异常

对 HDGC 中发现的所有报告的 CDH1 遗传异常的分析表明，大多数是失活突变（剪接位点、移码和无义突变）而不是错义突变。此外，CDH1 胚系突变沿 E-钙粘蛋白基因均匀分布，这与在散发性弥漫性胃癌中观察到的外显子 7-9 的聚集形成对比。CDH1 是一种肿瘤抑制基因，因此剩余正常等位基因的丢失或失活是具有种系突变的易感个体所需的起始事件。“第二次打击”通常是整个基因的缺失或通过启动子甲基化使基因沉默。异常的 CDH1 启动子甲基化已在 6 个 E-钙粘蛋白表达阴性的 HDGC 病例中的 3 个中得到证实，

遗传性弥漫性胃癌风险家庭的基因检测和临床管理

人们认识到，E-钙粘蛋白突变的基因检测涉及临床管理和疾病结果的不确定性，并给家庭成员带来社会心理负担。然而，鉴于遗传性弥漫性胃癌具有高度致死性，它是常染色体显性遗传且具有高度外显率，隐瞒此信息也可能不符合相关家庭的最佳利益。与家庭成员、外部顾问和顾问进行深思熟虑的咨询和咨询是基因检测的重要组成部分。

“E-钙粘蛋白突变的基因检测涉及临床管理和疾病结果的不确定性，并给家庭成员带来社会心理负担”

一旦在无症状个体中发现 CDH-1 突变，目前可用的治疗选择是内窥镜监测以识别早期可治好的病变或预防性胃切除术。

内窥镜胃癌监测尚未得到证实。与这种方法相关的问题包括难以识别粘膜下病变和宏观正常粘膜中的取样偏差。然而，如果有粘膜内疾病的部位偏好，正如 Charlton 及其同事在本期Gut中所建议的那样, 那么就有可能进行有针对性的活检。在他们的 6 个病例系列中，移行区的印戒癌病灶密度比身体或胃窦粘膜高 5 倍。该区域占胃粘膜表面的不到 10%，其组织病理学特征是缺乏胃分泌性 G 细胞。因此，它不是内窥镜下容易识别的区域。然而，正如 Charlton 及其同事所讨论的，在五肽胃泌素刺激后使用 pH 敏感染料刚果红进行色素内镜检查可能有助于突出显示该区域。需要进一步的研究来确定这种疾病定位现象的频率并确定对其的科学解释。

关于当前的临床监测建议，在国际胃癌联合会 (IGCLC, 2003) 最近的一次会议上，一致认为，一个在诊断早期胃癌方面经验丰富的团队应每六个月进行一次 30 分钟的有效内窥镜检查癌症。为了提高上消化道监测内镜的诊断率，应采用色素内镜等技术，并对光学内镜方法（如光学相干断层扫描、弹性散射光谱和自体荧光）进行系统评价。内窥镜超声检查不太可能有助于检测这些病变。还出现了关于共存感染的致癌作用的问题幽门螺杆菌。这是一个活跃的研究领域，幽门螺杆菌感染以及饮食和其他环境影响很可能会改变易感个体的疾病风险。与此同时，建议对接受内窥镜检查的患者进行幽门螺杆菌治好治疗以最大限度地降低其他胃致癌物的风险似乎是明智的。监测的作用需要以类似于遗传性非息肉病性结直肠癌胃癌监测研究的方式进行系统评估。

“通过胃切除术可显着降低胃癌的风险”

预防性胃切除术显然是一项艰巨的任务，并且对患者的心理和临床影响并非没有。迄今为止，两组已经证明，来自不同家庭的预防性切除的胃都携带多灶性印戒癌。重要的是，使用内窥镜检查（在某些情况下使用色素内窥镜检查）和多次粘膜活检未能在所有已发表的调查病例中发现粘膜内癌。因此，从这些有限的例子来看，胃切除术对降低胃癌风险的估计具有重要意义。然而，由于估计有 70% 的外显率，预防性胃切除术的普遍政策将导致 30% 的 HDGC 突变携带者接受不必要的手术。至关重要的是，对所有接受基因检测的患者和不同的临床管理过程进行仔细评估，以便更好地了解这些罕见家庭的最佳管理。需要解决的问题概述如下。

未回答的问题

筛查其他癌症

由于 CDH1 突变个体中其他癌症的发病率增加，需要考虑是否有必要对其他解剖部位进行筛查（例如，乳腺癌和结肠癌）。到 80 岁时，这些人患乳腺癌的累积风险为 39%。然而，胃癌的外显率要高得多，突变携带者患胃癌的可能性几乎是乳腺癌的五倍。关于结肠癌，综合流行病学数据不支持 E-钙粘蛋白改变在这些家庭中易患结肠癌这一事实。因此，目前不推荐筛查除可能的乳腺癌以外的恶性肿瘤。对这些患者的长期随访将确定这是否是正确的策略。

遗传性弥漫性胃癌注册和研究

鉴于需要纵向随访数据和对这种情况的持续研究，应将接受种系 E-钙粘蛋白测试的家庭纳入初始突变分析的研究方案。还应询问患者是否愿意进入合作登记处进行持续的研究和发现。对于受罕见遗传性癌症综合症影响的少数人群来说，一旦确定处于危险中的无症状个体，他们面临的挑战是减少癌症的发展。建立具有必要研究和临床专业知识的专科中心应该能够在这一重要领域取得相当大的进展。

本研究对散发性胃癌的意义

鉴定具有种系 CDH1 突变的患者为研究铺平了道路，以增加我们对这些突变实际导致散发性和 HDGC 的机制的理解。自从 1994 年 Becker等人在散发性弥漫性胃癌标本中发现体细胞 E-钙粘蛋白突变以来，E-钙粘蛋白与 HDGC 有关可能并不令人惊讶。从那时起，在 40-83% 的散发性弥漫性癌症中发现了体细胞 CDH1 突变，但在肠型胃癌中未发现。此外，在一系列没有记录家族史的年轻胃癌先证者中，发现了两个新的 CDH-1 错义改变以及一个内含子变异。使用体外方法，然后可以证明错义变异可能与影响细胞侵袭和转移能力的功能后果有关。这些错义变异与在大多数 HDGC 家族中发现的失活截短突变形成对比。在我们看来，为了确定 CDH-1 中错义突变的重要性，至少需要对四个受影响的成员进行基因分型，并结合功能和转录本分析（以寻找隐蔽剪接位点的激活）。

随着高通量基因分型的出现，现在可以在低外显率基因和高外显率基因中寻找遗传多态性（基因的变异导致群体内的正常变异）。由于低外显率基因变异在人群中可能很常见，因此它们可能占散发性癌症病例的很大一部分。对常见疾病采用多基因方法的前景引起了广泛关注。经常提出的问题是，对常见变异的分子检测是否具有足够的效力以实际使用，无论是对个人还是对整个人群中的风险群体进行定义。

“目前，无症状的 CDH-1 突变患者面临着非常严峻的治疗选择”

作为临床医生，我们有责任照顾我们的患者。目前，无症状的 CDH-1 突变患者面临着非常严峻的治疗选择。鉴于遗传性癌症综合征很少见，我们必须汇集我们的数据和经验，以便我们能够在未来为患者提供有意义的临床建议。随着这些新的基因技术开始应用于散发性癌症，我们有可能改善目前五年死亡率惊人的上消化道癌症的负担。