【佳学基因-基因检测】p53治疗方案策略简述

TP53突变和功能障碍发生在所有人类癌症病例的一半以上，是某些癌症预后不良的独立标志物，p53贼重要的功能是作为直接或间接调控数千个其他基因的转录因子，一旦突变就会破坏了p53的转录抑制功能。
 

虽然大多数实验研究集中在聚集在密码子175、245、248等上的几种贼常检测到的p53突变的活性，但p53的DNA结构域内的几乎每个密码子都被发现是在癌症中突变。
 

目前正在研究的p53治疗方案如下：

一、将突变体p53恢复成野生型治疗策略

人们现在目前正探索各种策略来靶向表达突变型p53的肿瘤。在肿瘤细胞中表达时，野生型p53是细胞凋亡和衰老的有效诱导剂，使突变体p53中的某些水平的野生型功能再活化，是有吸引力的治疗途径。此外，有研究已经描述了可能恢复野生型p53功能的各种化合物，增加p53的水平。其他化合物与多种突变型p53蛋白结合并在DNA结合结构域相互作用，从而促进突变蛋白的正确折叠和p53功能的恢复。
 

二、促进突变型p53降解的治疗策略

靶向突变型p53的另一种方法是通过提高周转率去除蛋白质，野生型和突变型p53都可以通过泛素连接酶MDM2靶向用于其他正常细胞的蛋白酶体降解。抑制MDM2的应激是基于野生型p53激活的基础，但也被认为导致癌细胞中突变型p53的过度表达。
 

三、靶向突变体p53调控途径

突变型p53激活的下游途径也可能是治疗性干预的靶点。研究表明，抑制胆固醇合成使突变型p53恢复了细胞的形态并降低其存活周期，所以他汀类药物（胆固醇抑制剂）作为突变型p53肿瘤的治疗策略的效用将是有前景的。
 

在突变型p53的研究可以转化为临床实践之前，仍然需要克服许多障碍。虽然有明确的证据表明突变体p53促进各种致癌反应，但这些反应介导的关键途径仍不清楚。大多数突变体p53在癌细胞中表达非常高的水平，导致p53的免疫组织化学检测用作突变p53的存在的代表，使得这些蛋白质具有极好的吸引力的治疗靶点，如上所述，抑制这些突变型p53的活性或甚至重新建立一些野生型功能的功效是有目前研究的方向。