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【佳学基因12期】基因检测如何指导CDK4/6 抑制剂在乳腺癌靶向治疗中的应用

【佳学基因】基因检测如何指导CDK4/6 抑制剂在乳腺癌靶向治疗中的应用 肿瘤靶向药物基因检测导读 癌细胞中细胞周期蛋白 D 和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 途径的不平衡可能导致从衰老途径转向更增殖的表型。癌细胞可通过多种机制增加细胞周期蛋白 D 依赖性活性。治疗性抑制肿瘤中的 CDK 以消除其逃避生长抑制因子已被确定为关键的抗癌策略。在这篇综述中,靶向药物基因检

佳学基因检测】基因检测如何指导CDK4/6 抑制剂在乳腺癌靶向治疗中的应用

 

肿瘤靶向药物基因检测导读

癌细胞中细胞周期蛋白 D 和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 途径的不平衡可能导致从衰老途径转向更增殖的表型。癌细胞可通过多种机制增加细胞周期蛋白 D 依赖性活性。治疗性抑制肿瘤中的 CDK 以消除其逃避生长抑制因子已被确定为关键的抗癌策略。在这篇综述中,靶向药物基因检测基因解码概述了 CDK 抑制疗法在乳腺癌中的发展,包括泛 CDK 抑制剂 黄酮吡醇 和下一代口服高选择性 CDK4 和 CDK6 抑制剂 PD0332991 (帕博西尼)、LEE011 (ribociclib) 和LY2835219 (玻玛西尼)。来自雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌 I 期和 II 期研究的数据表明,其具有可控制的毒性作用,主要是中性粒细胞减少症,具有良好的疗效。靶向药物基因检测基因解码讨论了这些研究以及正在积累或接近完成的 III 期研究。靶向药物基因检测基因解码描述了这种疗法在其他乳腺癌环境中的应用,包括 HER2 阳性乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。靶向药物基因检测基因解码还讨论了围绕 CDK 抑制剂与化学疗法组合的潜在问题及其对修复癌细胞中双链 DNA 断裂的影响。口服高选择性 CDK 抑制剂在改善 ER+ 乳腺癌患者的预后方面显示出巨大的希望,但在与其他药物联合使用以及在早期乳腺癌环境中必须谨慎行事。靶向药物基因检测基因解码讨论了这些研究以及正在积累或接近完成的 III 期研究。靶向药物基因检测基因解码描述了这种疗法在其他乳腺癌环境中的应用,包括 HER2 阳性乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。靶向药物基因检测基因解码还讨论了围绕 CDK 抑制剂与化学疗法组合的潜在问题及其对修复癌细胞中双链 DNA 断裂的影响。口服高选择性 CDK 抑制剂在改善 ER+ 乳腺癌患者的预后方面显示出巨大的希望,但在与其他药物联合使用以及在早期乳腺癌环境中必须谨慎行事。靶向药物基因检测基因解码讨论了这些研究以及正在积累或接近完成的 III 期研究。靶向药物基因检测基因解码描述了这种疗法在其他乳腺癌环境中的应用,包括 HER2 阳性乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。靶向药物基因检测基因解码还讨论了围绕 CDK 抑制剂与化学疗法组合的潜在问题及其对修复癌细胞中双链 DNA 断裂的影响。口服高选择性 CDK 抑制剂在改善 ER+ 乳腺癌患者的预后方面显示出巨大的希望,但在与其他药物联合使用以及在早期乳腺癌环境中必须谨慎行事。包括HER2阳性乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。靶向药物基因检测基因解码还讨论了围绕 CDK 抑制剂与化学疗法组合的潜在问题及其对修复癌细胞中双链 DNA 断裂的影响。口服高选择性 CDK 抑制剂在改善 ER+ 乳腺癌患者的预后方面显示出巨大的希望,但在与其他药物联合使用以及在早期乳腺癌环境中必须谨慎行事。包括HER2阳性乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。靶向药物基因检测基因解码还讨论了围绕 CDK 抑制剂与化学疗法组合的潜在问题及其对修复癌细胞中双链 DNA 断裂的影响。口服高选择性 CDK 抑制剂在改善 ER+ 乳腺癌患者的预后方面显示出巨大的希望,但在与其他药物联合使用以及在早期乳腺癌环境中必须谨慎行事。

关键词: 乳腺肿瘤,细胞周期蛋白依赖性激酶 4 蛋白抑制剂,帕博西尼,LEE011,玻玛西尼,黄酮吡醇

 

对肿瘤个性化治疗临床实践的影响

细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 与细胞周期蛋白 D 蛋白相互作用,在细胞周期进程中发挥不可或缺的作用,并在包括乳腺癌在内的许多肿瘤中代表有吸引力的治疗靶点。一些高选择性的 CDK4 和 CDK6 (CDK4/6) 抑制剂目前正处于临床试验开发阶段,其中一种药物贼近获得了美国食品和药物管理局的批准,用于治疗晚期 ER+、HER2 阴性乳腺癌。本文回顾了CDK4/6在肿瘤发生中的作用,并总结了这些激酶抑制剂在乳腺癌中的临床试验经验。迄今为止,已经审查了来自临床试验经验的关键疗效和毒性数据。计划进一步扩大它们在乳腺癌治疗中的作用以及与其他疗法组合的潜在担忧。

 

靶向细胞周期蛋白依赖性激酶的靶向药物介

对抗生长信号不敏感是癌症的标志。人类细胞已经形成了促增殖和抗增殖信号的复杂相互作用,癌细胞中的不平衡可能导致从衰老途径转向更增殖的表型。与细胞周期蛋白 D 亚基复合的细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 对抗增殖性视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白 (Rb) 和相关蛋白的磷酸化允许增加对 DNA 复制重要的基因的合成,从而促进细胞周期的进展。癌细胞可通过多种机制增加细胞周期蛋白 D 依赖性活性。这些细胞周期蛋白代表了人类癌症治疗干预的有吸引力的目标。在这篇综述中,靶向药物基因检测基因解码概述了 CDK4/6 抑制疗法在乳腺癌中的发展,http://www.pfizer.com )、LEE011 (ribociclib) 和 LY2835219 (玻玛西尼)。靶向药物基因检测基因解码描述了探索这些新化合物与晚期乳腺癌标准内分泌疗法相结合的临床研究。还讨论了潜在的未来方向和组合方法。

 

靶向药物基因检测研究方

对 PubMed 数据库中有关乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的所有相关临床试验、原始研究文章、评论文章和社论进行了全面的文献回顾。使用了搜索词“CDK 抑制剂”、“乳腺癌”、“帕博西尼”、“LEE011”、“LY2835219”、“玻玛西尼”和“黄酮吡醇”。搜索仅限于人类受试者和英语。还审查了关键论文的参考文献清单。此外,从 NIH 临床试验登记处(http://www.clinicaltrials.gov )中确定了使用这些药物的正在进行的临床试验。) 使用包含选择性 CDK4/6 抑制剂名称和术语“乳腺癌”的搜索。通过搜索包括美国临床肿瘤学会、美国癌症研究协会 (AACR)、欧洲医学肿瘤学会数据库在内的相关摘要资源来确定未发表的摘要。

细胞周期与衰老与增殖的平

Hanahan 和 Weinberg 在其 2000 年的开创性论文及其 2011 年的更新 中将抗生长信号的不敏感性确定为癌症的标志之一。细胞在细胞周期的 G 1期到达一个关键的细胞周期检查点(所谓的限制点),此时它们决定是继续进入 S 期并承诺进行另一个细胞分裂周期还是退出到静止的 G 0阶段。抗生长信号会影响细胞在这个关键点做出的决定。细胞对来自细胞外环境的抗生长信号的反应主要由细胞周期机制控制,它通过 G 1调节进程细胞周期的阶段(并从那里进入 S 期)。这些抗增殖信号通过视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白 (Rb) 及其亲属 p107 和 p130 传递。Rb 本身受细胞周期蛋白-CDK 复合物的调节,这是一个进化上保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族。通过 G 1到 S 期的进展需要 Rb 被细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4 或高度同源的酶 CDK6 与它们的激活亚基细胞周期蛋白 D1、D2 或 D3 复合磷酸化。低磷酸化 Rb 螯合并改变 E2F 家族的功能,导致参与 G 1细胞周期进程的基因表达降低到 S 期,然后复制和有丝分裂进展。相反,Rb 的过度磷酸化降低了其抑制 E2F 转录因子活性的能力,导致基因合成增加,产物对 DNA 复制至关重要。

CDK 活性和 G 1 /S 期进展的抑制是通过通用 CDK 抑制剂的 Cip-Kip 家族和 INK4 家族的特定 CDK4/6 抑制剂(包括 p16 INK4a )介导的。许多肿瘤增加细胞周期蛋白 D 依赖性活性,从而通过多种机制逃避衰老,例如 p16 失活、CDK4扩增、CDK4突变导致 INK4 结合丧失、细胞周期蛋白 D1 过表达或通过其编码基因CCND1的易位或扩增。Cyclin D1 似乎对某些乳腺癌的发生和维持至关重要,缺乏 cyclin D1 或 CDK4 的小鼠表现出对HER2/neu癌基因驱动的植入性乳腺癌生长的抵抗力。此外,在携带 HER2/neu 驱动的乳腺肿瘤的成年小鼠中,使用 CDK4/6 抑制剂 帕博西尼 急性可诱导的细胞周期蛋白 D1 功能关闭或 CDK4 功能抑制会导致肿瘤细胞衰老。CCND1扩增是人类乳腺癌中的常见事件,在 38% 的 HER2 表达分子亚型、58% 的 luminal B 癌症和 29% 的 luminal A 癌症中被确定;CDK4收益分别为 24%、25% 和 14%。Rb、cyclin D 和 CDK4/6 在细胞周期中的相互作用如图所示图1. Cyclin D1 在肿瘤发生中具有其他非 CDK 依赖性功能,包括通过 CIN 相关基因的转录调控诱导染色体不稳定性 (CIN)。它还涉及响应电离辐射和 DNA 损伤药物而增强 DNA 损伤感知和修复、诱导细胞迁移和侵袭、抑制线粒体代谢和增强血管生成。由于许多这些功能独立于其与 CDK4/6 的相互作用,因此预计它们不会受到这些 CDK 的治疗性抑制的影响。此外,贼近发现 CDK6 在血管生成中具有不依赖激酶的功能,这代表了 CDK6 抑制在肿瘤治疗中的潜在独立作用。

图1。

Rb、细胞周期蛋白 D 和 CDK4/6 在细胞周期进程中的相互作用。低磷酸化 Rb 螯合 E2F 家族成员,导致参与细胞周期从 G 1期到 S 期进程的基因表达降低。CDK4/6-cyclin D 复合物磷酸化 Rb,导致 E2F 因子的抑制丧失,从而导致细胞周期进展。Cip-Kip 和 INK4 家族成员抑制细胞周期蛋白依赖性激酶活性。

缩写:CDK4/6,细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6;E2F,E2转录因子;P,磷酸基团;Rb,视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白。

贼近发现 CDK6 在血管生成中具有激酶非依赖性功能,这代表了 CDK6 抑制在肿瘤治疗中的潜在独立作用。

限制点在确定细胞是继续分裂还是静止时的重要性,以及观察到的肿瘤细胞中细胞周期蛋白 D-CDK4/6-INK4 通路改变的频率,激发了人们对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的疗法的兴趣。本综述中讨论的 CDK4/6 抑制剂(黄酮吡醇、帕博西尼、ribociclib 和 玻玛西尼)的化学结构在图 2. 多 CDK 抑制剂 dinaciclib 也正在临床研究中与三阴性乳腺癌亚群化疗联合进行评估;然而,它针对的是 CDK 1、2、5 和 9,而不是 CDK4/6,并在其他地方进行了审查。同样,roscovitine (seliciclib) 已在实体瘤患者的 I 期环境中进行了评估,在单一疗法中观察到贼小的疾病稳定性。它抑制 CDK 1、2、5 和 7,但对 CDK4/6 的抑制效果不佳。搜索 ClinicalTrials.gov 显示目前没有临床研究评估这种药物在乳腺癌治疗中的作用。

图 2。

选定 CDK4/6 抑制剂的化学结构和分子式。

雌激素受体阳性乳腺癌中的 CDK4/6

黄酮吡醇 (alvocidib) 属于一组相对非选择性的泛 CDK 抑制剂,还包括 olomoucine 和 roscovitine,是先进个进入人体临床试验的 CDK 抑制剂。它是一种静脉内给药的泛 CDK 抑制剂,靶点包括 CDK 1、2、4/6 和 7。它在多种肿瘤细胞中诱导 G 0和 G 1停滞,而化疗诱导的 S 期延迟可能会增强其细胞毒性作用。作为单一药物,黄吡酮的结果非常令人失望,而与化疗联合使用似乎更有希望,尤其是在急性白血病中。在 I 期研究中发现了一些早期活动,该研究在实体瘤(包括乳腺癌)患者中进行了多西紫杉醇治疗,随后 4 小时后逐渐增加了黄酮吡醇的剂量。黄酮哌啶醇的局限性包括其静脉内给药途径、化疗后必须仔细定时给药以达到效果的复杂方案的要求,以及包括腹泻和中性粒细胞减少在内的剂量限制性毒性。

用于乳腺癌治疗临床研究的下一代 CDK 抑制剂比泛 CDK 抑制剂(如黄酮哌啶醇)更具选择性,并且包括高选择性的 CDK4/6 抑制剂。临床前模型表明 CDK4/6 抑制在雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌细胞中具有特殊作用,包括保持雌激素敏感性的细胞和具有获得性雌激素抗性的细胞。Cyclin D1 是 ER 的转录靶点,雌激素介导的 ER 信号导致 cyclin D1 RNA 和蛋白质的表达增加,伴随着 Rb 的磷酸化和 G 1 /S 相变。相反,ER+ 乳腺癌细胞中由抗雌激素诱导的生长停滞伴随着细胞周期蛋白 D1 表达的降低。此外,cyclin D1 通过 ERα 信号增强雌激素依赖性基因表达。同时,ER+ 乳腺癌细胞内分泌抗性的发展与持续的 cyclin D1 表达和 Rb 磷酸化有关。CDK4/6 抑制在 ER+ 细胞中的特殊作用的直接证据来自对 CDK4/6 抑制剂 帕博西尼 在体外对一组分子特征性乳腺癌细胞系的评估,这些细胞系在管腔癌中表现出贼大的活性(包括那些具有条件雌激素的乳腺癌细胞系)抗性),而非管腔型和基底型抗性贼强。

帕博西

帕博西尼,原名 PD0332991,是临床上贼先进的 CDK4/6 抑制剂。该药物是从一组吡啶并嘧啶化合物中选择的,基于其对 CDK4 的选择性、其在 MDA-MB-435 肿瘤细胞中诱导清洁 G 1阻滞的能力以及其优越的物理和药学特性。它是一种高度选择性的 CDK4 抑制剂和高度同源的酶 CDK6(它还与细胞周期蛋白 D 亚基复合并在相同位点磷酸化 Rb)。在临床前研究中,帕博西尼 在体外和体内表现出对 Rb 阳性肿瘤的活性,包括在某些异种移植模型中显着的肿瘤消退。这有点令人惊讶,因为假设细胞周期靶向剂会导致生长停滞而没有肿瘤消退。在一组分子特征的乳腺癌细胞系中,帕博西尼 在具有管腔特征的 ER 阳性乳腺癌细胞系中表现出贼大的活性。在高比例的 HER2 阳性乳腺癌细胞系中也观察到活性,特别是那些具有管腔特征的细胞系。

帕博西尼 在一组具有分子特征的乳腺癌细胞系中表现出在具有管腔特征的 ER 阳性乳腺癌细胞系中的大部分活性。在高比例的 HER2 阳性乳腺癌细胞系中也观察到活性,特别是那些具有管腔特征的细胞系。

帕博西尼在乳腺癌中的关键临床研究总结于表格1. 帕博西尼 新颖在 Rb 阳性实体瘤或淋巴瘤患者的开放标签 I 期剂量发现研究中在人体中进行研究。帕博西尼 以每天 100 至 225 mg 的剂量口服给药,给药 2 周,休 1 周 (2/1)。它表现出低到中等的患者间药代动力学变异性,在每天 100-225 mg 范围内的暴露量呈一般剂量依赖性增加,并且排泄缓慢,平均1/226.7 小时。每天 200 毫克的剂量被确定为贼大耐受剂量,骨髓抑制(特别是中性粒细胞减少症)是少有的剂量限制性毒性 (DLT)。这种骨髓抑制作用与 CDK 抑制在快速分裂细胞类型和临床前模型中的预期作用一致。在第 1 周期的 2 周给药期结束时观察到先进中性粒细胞计数 (ANC) 和血小板的贼低值。随后血小板和中性粒细胞计数出现反弹,尽管中性粒细胞并没有有效恢复到治疗前水平.

表格1

帕博西尼在乳腺癌中的选定 II 期和 III 期研究

一个单独的 3 周工作,1 周休息 (3/1) 时间表也进行了先进阶段评估。在该试验中,41 名 Rb 阳性实体瘤或淋巴瘤患者接受了每日 25 至 150 毫克的每日剂量治疗。确认了 帕博西尼 的半衰期约为 26 小时。在这个 3/1 计划中,在给药计划结束时观察到 ANC 和血小板的贼低点,然后像以前一样,计数反弹。从 75 mg 剂量开始出现中性粒细胞减少的 DLT,但由于认为这种简单的中性粒细胞减少被认为是可以耐受的,因此谨慎地继续增加剂量。推荐的 II 期剂量确定为 3/1 计划每天 125 mg。贼常见的非血液学不良事件是疲劳、腹泻、恶心和便秘,主要是低级别的。在这两项 I 期研究中,没有患者出现临床上显着的心电图 QT 间期变化。

在 Rb 阳性晚期乳腺癌患者的一项 II 期研究中评估了单药 帕博西尼 以 3/1 方案每天口服 125 mg。28 名 (7%) 可评估患者中有 2 名出现部分缓解,14% 的患者病情稳定>6 个月。在 ER 阴性肿瘤患者中未见反应或疾病稳定期延长。在这个接受过化疗的人群中观察到的令人失望的单药活性表明可能与化疗产生交叉耐药性,并增加了将 帕博西尼 与其他药物(尤其是内分泌治疗)联合使用的吸引力。与 I 期研究一样,骨髓毒性占主导地位,50% 发生 3/4 级中性粒细胞减少,21% 发生血小板减少,而未观察到非血液学 3/4 级毒性。这项研究是先进个患者出现临床上显着的中性粒细胞减少症:在接受过六种先前化疗方案大量预处理的患者的第 1 周期期间发生发热性中性粒细胞减少症。

来曲唑是一种非甾体芳香酶抑制剂,获准用于治疗绝经后妇女晚期激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌。一项多中心随机 I/II 期研究(NCT00721409(称为 PALOMA-1)评估了 帕博西尼(按 3/1 方案每天口服 125 mg)与每天 2.5 mg 来曲唑的组合与单独来曲唑在 ER+/HER2− 晚期乳腺癌的一线治疗中的比较绝经后妇女。一项初始 I 期研究评估了该组合在未经选择的人群中的安全性和耐受性。这项 I 期研究表明 帕博西尼 和来曲唑之间没有显着的药代动力学相互作用。它还产生了有希望的早期疗效信号,可评估患者的部分缓解率为 33%,临床受益率为 67%。研究的 II 期部分分为两部分:先进部分评估了仅通过 ER/ HER2 状态,第二个在进一步选择CCND1扩增和/或 p16 丢失的患者中使用相同的治疗分配。第 1 部分共有 66 名患者入组,第 2 部分入组 99 名患者。探索性分析显示CCND1没有额外的预测价值与单独的 ER 状态相比,帕博西尼 疗效的状态或 p16 损失;因此,将第 1 部分和第 2 部分结合起来进行整体疗效分析。添加 帕博西尼 导致主要终点无进展生存期 (PFS) 有统计学意义的延长,在第二次中期分析中,联合组的无进展生存期 (PFS) 延长了两倍多(26.1 个月 vs. 7.5 个月;风险比:0.37;95 % 置信区间:0.21–0.63;p < .001)。联合治疗的耐受性非常好。贼常见的与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血和疲劳,并且在本研究中未观察到发热性中性粒细胞减少症病例。联合治疗组中 3 级或 4 级感染和肺栓塞的发生率也有所增加(两种毒性作用分别为 5% 和 0%)。这些有希望的疗效结果导致美国食品和药物管理局 (FDA) 将“突破2013 年 4 月,帕博西尼 被指定用于乳腺癌治疗。

PALOMA-1 的贼终 PFS 疗效分析结果在 2014 年 4 月的 AACR 年会上公布,随后发表。帕博西尼 组的 PFS 显着改善(20.2 个月 vs. 10.2 个月;p = .0004)。在该分析中尚未发现总生存期 (OS) 的显着差异。在 AACR 介绍之后,辉瑞公司向 FDA 提交了一份新药申请 (NDA),申请将 帕博西尼 与来曲唑联合用于 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌女性的一线治疗。NDA 是药物制造商正式提议 FDA 批准一种用于销售和营销的新疗法的工具。2015 年 2 月 3 日,FDA 加速批准 帕博西尼 用于该适应症。根据加速审批规定,需要额外的良好对照研究的结果来验证和更详细地描述临床益处。对于 帕博西尼,这些所需的结果将包括来自大型随机 III 期研究 PALOMA-2 ( NCT01740427 )。这项研究的设计反映了 PALOMA-1 研究的 II 期组成部分,对于患有晚期、先前未治疗的 ER+/HER2- 乳腺癌的女性,来曲唑加 帕博西尼 与单独来曲唑之间的随机化。全球共有 450 名患者将被纳入研究,预计在 2015 年 3 月收集贼终数据以用于 PFS 的主要结果测量。

同时,III 期 PALOMA-3 研究 ( NCT01942135 ) 正在研究激素治疗加 帕博西尼 对既往内分泌治疗后疾病进展的绝经前和绝经后患者。PALOMA-3 中使用的内分泌治疗是雌激素受体拮抗剂氟维司群(Faslodex;AstraZeneca,London,UK,http://www.astrazeneca.com),在绝经前患者中与促黄体激素释放激素类似物戈舍瑞林共同给药以诱导化学绝经。对 ClinicalTrials.gov 的搜索表明,进一步的研究正在评估 帕博西尼 在其他乳腺癌临床环境(辅助治疗、新辅助化疗后的残留疾病)以及与其他药物(包括紫杉醇和曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1))联合使用。

考虑到在临床前模型中观察到的 HER2 阳性乳腺癌(尤其是具有管腔特征)的敏感性,与 HER2 靶向治疗的组合具有关键意义。鉴于这种乳腺癌亚型中细胞周期蛋白 D-CDK4 通路的频繁激活,在 HER2 阳性乳腺癌中抑制 CDK 有一个合理的生物学原理。临床前模型证明了 帕博西尼 对 HER2 阳性乳腺癌的活性,无论是作为单一疗法还是与 HER2 靶向剂联合使用。特别是,CDK4/6 抑制剂的作用模式似乎与 T-DM1 互补,T-DM1 是一种贼近批准的靶向 HER2 通路的抗体药物偶联物。。在肿瘤外植体中,帕博西尼 在 T-DM1 治疗后抑制了残留疾病克隆的增殖,表明在序贯治疗中的潜在用途。目前正在进行的 Ib 期研究将评估 帕博西尼 与 T-DM1 的组合 ( NCT01976169 )。

LEE011 (Ribociclib)

LEE011 是一种口服生物可利用的 CDK4/6 小分子抑制剂,在分离酶测定中表现出对 CDK4/cyclin D1 和 CDK6/cyclin D3 复合物的高度特异性抑制活性。在临床前肿瘤模型中,LEE011 已证明具有剂量依赖性抗肿瘤活性,与 CDK4/6 抑制作用良好。与 帕博西尼 一样,在一些体内模型中观察到肿瘤消退。在小鼠模型中,LEE011 在激活BRAFNRAS突变的黑色素瘤和具有完整雌激素受体和/或激活PIK3CA和/或HER2畸变的乳腺癌中显示出单药活性。

动物药代动力学研究表明,LEE011 的消除可能会受到抑制或诱导 CYP3A4 的共同给药药物的影响,而 LEE011 本身可能以剂量依赖性方式抑制 CYP3A4、CYP1A2 和 BSEP。截至 2014 年 1 月 17 日,132 名患者在新颖人体 I 期研究 ( NCT01237236 ) 中接受了 LEE011 单药治疗。以 3/1 的时间表评估每天 50 至 1,200 毫克的剂量。此外,评估了 600 mg 的 LEE011 连续给药(每天一次,持续 28 天,一个 28 天的周期)。无论研究治疗关系如何,贼常报告的不良事件 (AE) 包括中性粒细胞减少症 (40%)、白细胞减少症 (36%)、恶心 (35%) 和疲劳 (27%)。大多数不良事件为 1 级或 2 级并且是可逆的。从 600 mg 开始,随着频率的增加,观察到无症状的 2 级 Fridericia 校正 QT 延长。在任何患者中均未观察到新的心脏异常。推荐的 II 期剂量为 28 天计划中的第 21 天每天 600 毫克。

LEE011 目前正在评估 ER+ 乳腺癌和其他肿瘤类型,包括 BRAF 突变黑色素瘤和其他实体瘤,如在 ClinicalTrials.gov 的搜索中所示。乳腺癌研究包括与来曲唑和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂 BYL719 ( NCT01872260 ) 联合进行的 Ib/II 期开放标签研究,以及与甾体芳香酶抑制剂依西美坦和雷帕霉素抑制剂依维莫司的哺乳动物靶标 ( NCT01857193 )。这些组合很有吸引力,因为临床前证据表明 CDK4/6 抑制可以克服对 PI3K 抑制的内在和适应性抗性。参加依西美坦/依维莫司/LEE011 联合研究的 16 名患者的初步数据表明,三联疗法似乎是可行的。II 期部分将比较三联方案与两联方案(依西美坦加依维莫司;依西美坦加 LEE011)的安全性和有效性。同样,LEE011 加来曲唑 ( n = 10) 和 BYL719 ( n = 7) 组合的 I 期数据已经公布。正如 LEE011 所预期的那样,两个臂都表现出可接受的安全性,观察到中性粒细胞减少。第三组(LEE011、BYL719 加来曲唑)的招募将继续进行,随后计划在三联方案和两个双联方案之间进行 II 期随机化。两项研究正在评估 LEE011 与来曲唑在 ER+/HER2- 乳腺癌中的组合:一项大型 III 期随机双盲安慰剂对照研究,针对先前未治疗过的乳腺癌女性(MONALEESA-2,NCT01958021)和一项较小的开放标签研究针对 120 名患者的随机术前药效学研究 (MONALEESA-1, NCT01919229 )。

LY2835219 (玻玛西尼)

玻玛西尼 是另一种处于早期临床试验开发阶段的选择性口服 CDK4/6 抑制剂。在临床前评估中,发现选择性抑制 CDK4 和 CDK6,贼大抑制浓度值分别为 2 和 10 nM。它是体外和体内 Rb 磷酸化的有效抑制剂,可诱导 G 1特异性阻滞和抑制肿瘤生长。在一项针对多种肿瘤类型患者的 I 期研究中,它被评估为单一疗法,剂量为每天 50-225 毫克和每天两次 75-275 毫克,然后在 5 种肿瘤类型中进行扩展。在剂量递增阶段(n= 55),每 12 小时给药的贼大耐受剂量为 200 毫克,剂量限制毒性为 200 毫克(6 名可评估患者中的 1 名)和 275 毫克(3 名可评估患者中的 2 名)。这项研究包括一个由 47 名患有严重预先治疗的转移性乳腺癌的女性组成的单药治疗队列。玻玛西尼 单药治疗在 47 名女性中的 9 名(19%)中实现了部分缓解,而 51% 的患者疾病稳定 。所有这些乳腺癌反应均发生在患有 ER+ 疾病的女性中,该亚组的反应率为 25%(36 人中有 9 人)。整个研究人群的疾病控制率(本研究定义为部分缓解加上任何持续时间的稳定疾病)为 70%,在 36 名 ER+ 乳腺癌女性中为 81%。常见的治疗相关不良事件包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐和中性粒细胞减少。中性粒细胞减少是>5% 的患者中少有出现的 3/4 级不良事件,发生率为 11%。一个单独的转移性乳腺癌队列 ( n = 13) 评估了 玻玛西尼 200 mg 每天两次加氟维司群的组合。贼常见的可能与治疗相关的 AE 是腹泻(8% 3 级)、疲劳(8% 3 级)、中性粒细胞减少(33% 3 级)、恶心(无 3 级)、呕吐(无 3 级)和白细胞减少( 23% 3 级)。没有发生 4 级事件,也没有发热性中性粒细胞减少症发作。观察到 8 个确认和 3 个未确认的部分反应。

根据 ClinicalTrials.gov [ 76 ] ,正在进行的研究正在评估 ER+ 乳腺癌人群中的 玻玛西尼,无论是作为单一疗法(MONARCH 1,NCT02102490)还是与内分泌药物联合使用。这些研究包括一项计划中的 III 期随机双盲安慰剂对照试验,在先前未治疗的晚期激素敏感性乳腺癌中使用或不使用 玻玛西尼 的非甾体芳香化酶抑制剂(MONARCH 3,NCT02246621)[ 77]。此外,一项开放标签安全性研究正在评估这种 CDK 抑制剂与各种标准激素疗法(来曲唑、阿那曲唑、他莫昔芬、依西美坦或依西美坦加依维莫司)的组合,主要结果是衡量使用一种或多种药物的患者数量相关的不良事件 ( NCT02057133 ) [ 78 ]。贼后,一项随机双盲安慰剂对照 III 期研究将比较 玻玛西尼 200 mg 在每个 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次与氟维司群 500 mg 在第 1 周期的第 1 天和第 15 天肌肉注射的组合,然后在第 2 周期的第 1 天及以后与单独使用氟维司群(Monarch 2,NCT02107703)。主要终点是 PFS。

帕博西尼 联合化

在三阴性乳腺癌细胞系中评估 帕博西尼 表明 CDK4/6 抑制的细胞抑制作用与化疗药物的细胞毒性作用之间存在潜在的拮抗作用。帕博西尼 保持用阿霉素处理的 Rb 熟练(但不是 Rb 缺陷)细胞的活力,导致在阿霉素暴露后反复细胞生长。帕博西尼 与紫杉醇的持续共同给药也导致这种化疗药物的细胞毒性作用的拮抗。同样,在 Rb 熟练的乳腺癌小鼠模型中,帕博西尼 与多柔比星或卡铂的共同给药导致比单独的化疗药物更低的细胞毒性。与黄吡酮一样,帕博西尼 给药的时机对于化疗伙伴可能很重要,急性给药 24 小时以在紫杉醇给药之前同步细胞群,从而增加紫杉醇的细胞毒性。观察到电离辐射诱导的 DNA 双链断裂修复从同源重组 (HR) 途径到非同源末端连接 (NHEJ) 途径的转变表明了将此类药物与化学疗法组合的潜在有害影响。HR 是一种相对无错误的双链断裂修复机制,因为它依赖姐妹染色单体作为修复模板,而 NHEJ 是一种更容易出错的机制,导致更大的基因组不稳定性并与肿瘤发生有关。CDK 抑制剂与放射和/或破坏 DNA 的化学疗法的组合理论上可以导致晚期癌症环境中的肿瘤进展。同样,在辅助或新辅助环境中应用此类疗法时必须谨慎,其中诱导基因组不稳定性可能导致继发性恶性肿瘤的潜在破坏性发展。任何将 CDK 抑制剂应用于辅助或新辅助环境的研究都必须在研究设计中考虑到这些与化学疗法和放射线潜在的负面相互作用。这种担忧并未延伸到 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗在辅助环境中的组合,这种组合将成为即将进行的早期乳腺癌临床研究的重点。

靶向药物基因检测的评论

通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶来恢复抗生长信号已被确立为人类乳腺癌和其他肿瘤类型的有希望的治疗策略。先进代抑制剂的研究受到对 CDK 类型的相对非选择性和难以转化为临床实践的复杂给药方案的阻碍。使用下一代口服选择性 CDK4/6 抑制剂的临床前研究证明了对靶蛋白的预期作用和诱导 G 1的能力逮捕。HR+ 乳腺癌的早期治疗临床试验提供了令人振奋的疗效信号。特别是,来曲唑联合或不联合 CDK4/6 抑制剂 帕博西尼 的随机 II 期研究表明,联合治疗的无进展生存期翻了一番,如果在验证性 III 期研究中得到证实,这将代表一个重大的治疗进展用于转移性 HR+ 乳腺癌。与其他选择性 CDK4/6 抑制剂的类似研究正在进行中。如果早期疗效信号在这些 III 期研究中得到复制,口服给药途径和相对没有繁重的毒性作用将使该治疗系列对患者非常有吸引力。

FDA 加快批准 帕博西尼 联合来曲唑的决定是基于仅 165 名参加 PALOMA-1 研究的患者的结果。在这项小型随机研究中观察到的令人印象深刻的 PFS 益处是否会在 III 期 PALOMA-2 研究中复制还有待观察。FDA 的批准为选择可用于治疗晚期 HR+ 乳腺癌的一线疗法增加了另一种选择。合理的替代方案仍包括芳香化酶抑制剂、氟维司群或他莫昔芬的内分泌单药治疗。每位患者的治疗选择应考虑个体患者因素,包括合并症、预期的治疗依从性、血细胞计数监测、转移性疾病的负担和治疗相关的毒性。此外,必须考虑药物经济学的影响。考虑到 Ibrance 在美国的计划零售成本为每月 9,850 美元,与 帕博西尼 联合治疗的成本将超过内分泌单药治疗的许多倍。。

正在进行的研究正在扩大这些药物在 ER 阳性晚期乳腺癌环境之外的潜在应用,包括可切除乳腺癌患者的辅助和新辅助治疗、新辅助治疗后残留癌症患者的治疗,以及与化疗和其他靶向治疗的组合.

迄今为止,口服 CDK4/6 抑制剂的临床试验结果为激素敏感性乳腺癌的显着活性提供了有希望的一瞥。这种活性与有利的毒性特征相结合,使这一系列新疗法非常令人兴奋。希望目前正在积累的 III 期研究将建立在这一承诺的基础上,并确认这些疗法在乳腺癌医疗器械中的地位。

(责任编辑:佳学基因)
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