【佳学基因检测】肝癌基因检测如何帮助提高治疗效果？

肝癌概述

原发性肝癌（primary liver cancer）是全球范围内癌症相关死亡的第二大原因，其中肝细胞癌（HCC)是最主要的类型（Zucman-Rossi et al., 2015）。在过去十年中，针对肝癌的系统治疗进展有限。索拉非尼（sorafenib）是FDA批准用于晚期肝细胞癌（HCC)治疗的首个药物，近年来又相继批准了瑞戈非尼（regorafenib）和仑伐替尼（lenvatinib）（Bruix et al., 2017; Kudo et al., 2018; Llovet et al., 2008）。然而，这些药物的治疗响应率较低，因此仍需进一步优化其临床应用。

肝癌的异质性与个体化治疗的挑战

肝癌的不同病因可能影响药物反应。例如，在中国和东南亚，大多数肝细胞癌（HCC)是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的，而在西方国家，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）则是主要的致病因素之一（Yang and Roberts, 2010）。此外，大规模基因组测序肿瘤靶向药物基因解码揭示了肝癌的高度基因异质性，这对精准治疗构成了重大挑战（Zucman-Rossi et al., 2015）。因此，肿瘤靶向药物基因解码预测性生物标志物来筛选出对药物敏感的患者成为精准医学的重要方向（Holohan et al., 2013）。

肝癌药物基因组学肿瘤靶向药物基因解码

近年来，多个肿瘤靶向药物基因解码平台致力于建立用于癌症药物基因组学肿瘤靶向药物基因解码的细胞模型，如Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）、Cancer Therapeutics Response Portal（CTRP）和Genomics of Drug Sensitivity in Cancer（GDSC）（Barretina et al., 2012; Basu et al., 2013; Garnett et al., 2012; Iorio et al., 2016）。然而，已有肿瘤靶向药物基因解码表明，不同癌种的突变谱和药物反应存在较大差异，因此需要使用特定组织来源的模型来进行肿瘤靶向药物基因解码（Lin et al., 2008; McMillan et al., 2018; Neve et al., 2006; Sos et al., 2009）。

针对肝癌，当前可用于肿瘤靶向药物基因解码的细胞系仅约30种，远不足以涵盖其基因和转录组的多样性（Goodspeed et al., 2016）。此外，目前的肝细胞癌（HCC)细胞系未能充分代表HBV相关肝细胞癌（HCC)，而HBV相关肝细胞癌（HCC)占全球肝细胞癌（HCC)病例的一半以上。此外，近期肿瘤靶向药物基因解码表明，许多常用的肝细胞癌（HCC)细胞系实际上被HeLa细胞污染（Rebouissou et al., 2017）。因此，开发更多来源于患者的肝癌细胞模型，并利用其发现基因-药物关联性，成为解决肝癌异质性和药物反应问题的关键。

LIMORE模型的建立与意义

虽然国际癌症模型项目（Human Cancer Model Initiative, HCMI）和癌症细胞系工厂（Cancer Cell Line Factory, CCLF）等计划已致力于建立各种癌症细胞模型，但针对肝癌的肿瘤靶向药物基因解码仍然有限（Boehm and Golub, 2015; Williams and McDermott, 2017）。LIMORE模型专注于肝癌肿瘤靶向药物基因解码，并与现有的31种肝细胞癌（HCC)细胞系相比，具有更丰富的临床病理学信息。LIMORE模型能够更好地反映原发性肝癌的异质性，特别是在包括HBV相关肝细胞癌（HCC)的肿瘤靶向药物基因解码中提供更具代表性的模型。

近年来，类器官（organoid）作为体外癌症模型迅速发展。与肝细胞癌（HCC)类器官模型相比，LIMORE模型具有更高的成功率（50% vs ~20%）（Broutier et al., 2017; Nuciforo et al., 2018）。此外，LIMORE模型包括了8例来源于II级肝细胞癌（HCC)的细胞系，而这类肝细胞癌（HCC)曾被报道无法形成类器官（Nuciforo et al., 2018）。尽管类器官在维持肿瘤组织结构方面具有优势，但二维培养的细胞仍然能够在体内形成真实的癌组织。此外，二维培养的细胞更易于扩增和传代，使得LIMORE模型更适合大规模药物基因组学分析。

肝癌基因检测在精准治疗中的应用

为了推进精准治疗，需要对患者来源的肝癌模型进行全面的药物基因组学表征。LIMORE模型的开发来自手术切除的肿瘤，因此无法直接比较体外模型与体内的药物响应。在未来，建立来源于活检或循环肝癌细胞的模型，并结合药物治疗的注释信息，将有助于直接比较体外和体内的药物响应。此外，针对单一肿瘤的多个亚克隆建立多个模型，将有助于肿瘤靶向药物基因解码肿瘤内异质性。

LIMORE模型显著扩展了肝癌药物基因组学的覆盖范围。例如，与TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库中的原发性肝细胞癌（HCC)相比，LIMORE模型中TP53和CTNNB1等关键基因的突变频率存在差异，这可能与HBV相关肝细胞癌（HCC)的突变特征相关（Hsu et al., 2000; Levrero and Zucman-Rossi, 2016; Qi et al., 2015）。

未来发展方向

LIMORE模型提供了大量细胞模型来评估药物的有效性，并考虑了肿瘤间异质性。然而，LIMORE模型主要来源于HBV相关肝细胞癌（HCC)，对于其他病因的肝细胞癌（HCC)代表性有限。尽管HBV阳性肝癌细胞对某些药物（如伊布替尼）表现出特异性反应，但大部分药物反应仍然在HBV阳性和阴性模型之间共享。通过进一步验证，更多的药物和生物标志物可以被重新用于肝癌治疗，加速肝细胞癌（HCC)的药物开发。

佳学基因检测观点

LIMORE肿瘤靶向药物基因解码定义了一种利用细胞平台提高肝细胞癌（HCC)药物响应的框架。佳学基因检测构建了一个关于肝癌基因-药物相互作用的知识库，该知识库在经过临床验证后，有望为精准医疗提供帮助。此外，LIMORE模型为肿瘤靶向药物基因解码者提供了丰富的资源，以选择合适的模型进行肝癌药物基因组学肿瘤靶向药物基因解码。结合基因编辑和类器官培养等技术（Gao et al., 2014; Sachs and Clevers, 2014），LIMORE模型可以进一步优化，以更好地模拟肝癌的基因组和药物反应异质性。

通过持续肿瘤靶向药物基因解码和临床转化，基于基因检测的精准治疗有望显著提高肝癌的治疗效果，为患者带来更好的预后。