【佳学基因检测】乳腺癌的分类

乳腺癌的分类

根据《人的基因序列变化与人的疾病表征》，经典的乳腺癌分类如下：

导管乳腺癌及其基因解码

导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）被公认为一种非必然（non-obligate）但真实存在的浸润性乳腺癌前驱病变。随着影像学技术的进步，DCIS 的检出率显著提高。大量研究显示，DCIS 与常见型浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma of no special type, IDC-NST）在基因组层面的相似度很高，两者在基因表达谱及拷贝数改变（copy number alterations, CNAs）方面均表现出高度的一致性。

DCIS 向浸润性癌进展的可能性与争议

未经治疗的 DCIS 约有 40% 的风险发展为浸润性乳腺癌，但其演化机制仍存在争议。目前提出的主要演化模型包括：

1. 独立演化模型（independent evolution）：

   DCIS 与浸润癌之间基因组无直接关联，各自独立发展。

2. 进化瓶颈模型（evolutionary bottleneck）：

   一个原始细胞产生多个克隆，随后一个优势克隆突破基底膜，形成浸润癌。

3. 多克隆共同浸润模型（multiclonal invasion）：

   多个在 DCIS 阶段已出现的亚克隆共同侵入间质，形成浸润癌。

   在这种情况下，浸润能力可能在 DCIS 的早期已获得，或浸润过程是微环境驱动甚至是被动发生的。

DCIS 与 IDC-NST 的克隆关系与基因异质性

基因解码发现：

• 大多数同时被诊断的 DCIS 与 IDC-NST 具有共同克隆起源，支持 DCIS 是浸润癌的前驱病变。

• 但有少数病例显示两者基因上完全独立，尤其当两处病灶分布于不同乳腺象限时，提示解剖位置可能影响克隆关联性。

• 与小叶原位癌（LCIS）不同，LCIS 与浸润性小叶癌往往无论位置远近都具有克隆一致性。

佳学基因乳腺癌基因解码进一步显示，许多与癌症进展相关的重要基因（如 PTEN、GATA3、TP53、KMT2D 等）的非同义突变仅存在于浸润性成分中。此外，重要癌基因如 CCND1、MYC、PIK3CA、ERBB2 等的扩增也往往仅见于 IDC-NST，说明这些基因的突变是判断 DCIS → 浸润癌 的关键转化步骤。

基因组倍增（WGD）与浸润进展

全基因组倍增（whole-genome doubling, WGD）被认为是高级别癌症中的常见事件。令人意外的是，该现象也可在 DCIS 中出现：

• 部分病例中，WGD 是 早期事件，可能造成基因组不稳定性升高并促进进一步突变累积。

• 另一些病例中，WGD 仅出现在 IDC-NST 内，可能代表后期演化或是导致浸润能力获得的机制之一。

关于 DCIS 进展机制的主要发现与局限

通过对不同基因解码小组的进行综合，佳学基因总结到：

• 多数同时出现的 DCIS 与浸润癌在基因上属于“恶性（genetically advanced）病灶”。

• 基因组分析显示，并非所有病例的浸润癌都来自 DCIS 内的优势克隆。

  • 约 28% 的病例显示“克隆选择”——浸润癌起源于 DCIS 的少数亚克隆。

  • 剩余多数病例中，未发现明确的克隆选择证据，这说明恶性肿瘤的演化能力在早期便已获得，进一步说明了基因序列的决定性。

• 纯 DCIS 与同步浸润癌之间在许多 CNAs 上未显示显著差异，提示 DCIS 已具备部分浸润潜能。

• 但目前研究多集中在中、高级别 DCIS，低级别 DCIS 的演化路径仍需更多数据。

总体结论：DCIS 是高度异质的前驱病变

综合基因组、表观遗传学与演化模型的证据，可以得出以下结论：

1. DCIS 是浸润性乳腺癌的真实前驱病变，但其进展并非必然。

2. DCIS 与 IDC-NST 在基因上高度相似，支持两者存在连续演化关系。

3. 进展路径高度多样化：

   • 部分病例经历克隆选择；

   • 部分病例在早期即获得浸润能力；

   • 部分病例可能受微环境驱动。

4. 预测 DCIS 向浸润癌进展的生物标志物应关注：

   • 病灶内的基因异质性（intra-lesion heterogeneity）

   • 关键癌基因突变与拷贝数改变

   • 表观遗传变化

这些发现共同强调：DCIS 的生物学本质比以往认知更为复杂，其向浸润癌进展的机制因病例而异。但基因序列的差异可以提供有价值的理解