【佳学基因检测】结直肠癌转移性基因检测如何使用靶向药物？

佳学基因检测为什么重点关注结直肠癌的转移的靶点

结直肠癌 (CRC) 是世界上最致命的恶性肿瘤之一。2022 年全球约有 153,020 例结直肠癌 (CRC) 新病例和 52,550 例结直肠癌 (CRC) 死亡病例。尽管结直肠癌 (CRC) 的检测和诊断取得了进展，但转移仍然是结直肠癌 (CRC) 死亡的主要原因。转移级联是一个漫长而费力的过程。然而，无论最终目的地如何，癌症转移的早期步骤通常是相似的。上皮-间质转化 (EMT) 是一个明确的过程，可使癌细胞逃离原发肿瘤周围的基底膜并在继发性转移部位茁壮成长（图 1)。EMT 几乎参与了肿瘤播散的各个方面，新的肿瘤靶向药物基因解码表明 EMT 与转移之间的关系更加错综复杂。一旦 EMT 细胞侵入转移组织，肿瘤前沿的转移性癌症干细胞 (MCSC) 就会通过血管或淋巴管渗入邻近组织。然后 MCSC 表达凝血酶与血小板凝血因子结合并激活 SMAD 和 Notch 通路以保留间质特性。此外，循环肿瘤细胞 (CTC) 可以单个细胞或簇的形式播散，它们募集血小板和中性粒细胞以避免细胞凋亡并逃避血流中的免疫监视。当到达第二位置时，癌细胞可能进入休眠状态，通过 EMT 可塑性适应新的微环境，从而保留干细胞特性。

 

图1：示意图突出了 EMT 在肿瘤转移中的作用。EMT 通过诱导原位肿瘤细胞发生表型转化来启动转移级联。在肿瘤进展的中间阶段，上皮细胞发生动态的重大转变，失去细胞间粘附。这触发了它们与原发性肿瘤的分离，从而允许随后在附近的微环境中发生侵袭性行为。同时，间充质干细胞 (MCSC) 经历显著的变态，放弃在转移中发挥关键作用的连接。间充质细胞具有增强的迁移能力，可协调进入循环系统。它们使用主动和被动的跨内皮迁移 (TEM) 突破内皮屏障，与内皮细胞密切接触。它们渗入间充质基质，破坏内皮连接并增强侵袭性。循环肿瘤细胞 (CTC) 与血小板凝血因子相互作用，产生凝血酶，形成免疫逃避微环境。中性粒细胞与 CTC 结合，帮助逃避免疫并促进存活。CTC 减速，沿着血管滚动，最终停止。MCSC 附着在内皮上，通过 MET 过渡，实现血管穿越和定植

1889 年，Stephen Paget 医生提出了“种子和土壤”假说，认为癌症转移不是随机事件，而是选择性地针对特定器官。这一概念通常被称为“转移性器官向性”或“器官特异性转移” 。结直肠癌 (CRC) 通常遵循器官特异性定植的模式，肝脏、肺和腹膜通常分别是转移的初始和次要部位 。鉴于结直肠癌 (CRC) 病例中转移到脑、骨骼或肾上腺的情况相对罕见，佳学基因检测主要关注详细说明转移至肝脏、肺和腹膜的转移途径。

已发现许多因素在转移性器官向性中发挥作用。这些因素包括循环系统的布局、器官固有的结构和生理特征、癌症本身的内在特性、器官特异性微环境以及癌细胞与天然免疫微环境之间的相互作用。此外，该过程受代谢重编程机制、肿瘤相关基因、肿瘤衍生的外泌体和免疫系统等各种变量的支配，阐明了癌细胞与器官特异性转移之间的深刻内在联系。

《结直肠癌转移性基因检测如何使用靶向药物》简要概述了结直肠癌 (CRC) 器官向性转移的细胞和分子机制，旨在全面总结佳学基因检测目前对结直肠癌 (CRC) 如何获得适合在迁移过程中在特定转移部位存活的独特特征的理解，例如代谢重编程、肿瘤衍生的外泌体、免疫微环境和关键信号分子，这些决定了它们形成远端定植的能力。此外，佳学基因检测还肿瘤靶向药物基因解码了导致结直肠癌 (CRC) 转移的众多因素如何最终导致这种致命疾病的新疗法。

结直肠癌 (CRC) 转移：器官特异性代谢重编程

癌细胞必须侵入周围组织并进入脉管系统才能直接或通过淋巴系统到达血液。大多数癌细胞在循环过程中死亡，但少数细胞能够在其他器官中定植。因此，转移性细胞需要额外的代谢改变来适应新环境并在转移器官的微环境中茁壮成长。事实上，代谢异常将癌症与正常组织区分开来。这些差异涉及葡萄糖（糖酵解、乳酸生成和戊糖磷酸途径）、脂质（胆固醇和乙酰辅酶 A）、氨基酸和其他营养代谢。越来越多的证据表明，肿瘤细胞定植远处器官和器官向性的能力与其代谢适应性有关 （图 2）。

 

图 2示意图显示了代谢重编程在结直肠癌 (CRC) 转移中的作用。转移到肝脏、肺和腹膜的结直肠癌 (CRC) 细胞需要适应不同的代谢微环境才能在远处存活和生长。在原发性肿瘤转移期间，增殖是主要目标，因此丙酮酸转化为乳酸的转化增加。当细胞进入循环时，谷氨酰胺代谢被开启以产生谷胱甘肽。丙酮酸和乙酰辅酶 A 的增加、脂质积累和脂肪酸吸收都有助于调节活性氧对这些循环细胞的损伤，从而使细胞存活。在次级部位播种后，转移性癌细胞需要适应次级器官的代谢微环境，这主要包括能量和营养来源的变化、器官特异性代谢物、缺氧程度以及器官特异性细胞和癌细胞之间的代谢相互作用。这些过程涉及这些分子的参与，包括葡萄糖转运蛋白3（Glut3）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1）、丙酮酸、乙酰辅酶A、甲状腺过氧化物酶（TPO）、赖氨酸、ALDOB醛缩酶B（ALDOB）、超氧化物歧化酶1（SOD1）、ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）、柠檬酸、α-酮戊二酸（α-KG）、琥珀酰辅酶A、草酰乙酸、谷氨酸脱氢酶（GDH）、丙酮酸激酶同工酶R/L（PKLR）、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、叉头框P3（FOXP3）、基质金属蛋白酶9（MMP9）、谷氨酰胺酶1（GLS1）、缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）、支链酮酸脱氢酶激酶(BCKDK)、Src、肌酸激酶B (CKB)、单极纺锤体1 (MPS1)、胍基乙酸N-甲基转移酶 (GATM)

癌症代谢重编程现在被认为是癌症的一个重要特征。代谢重编程是指转移细胞利用代谢物满足转移级联各个步骤的不同代谢需求的能力。此外，通过代谢重编程，癌细胞可以满足其高能量需求并应对与高增殖潜力相关的内在压力。

肝脏代谢调节身体的能量平衡。维持血糖水平需要消耗和产生葡萄糖、合成脂肪酸和酮体以及合成和分解蛋白质。为了抑制癌细胞转移，肝脏被划分为与不同氧梯度相对应的代谢区域，以有效执行其代谢功能。通常，肝脏微环境有利于具有高糖酵解特征和低氧适应性的细胞。因此，对于结直肠癌肝转移 (CRLM) 患者，来自其他器官的转移癌细胞必须克服这种缺氧障碍并适应肝脏环境。

大量肿瘤靶向药物基因解码证实了这一现象，这些肿瘤靶向药物基因解码表明结直肠癌细胞优先利用氨基酸代谢来在肝组织内增殖。例如，谷氨酰胺脱氢酶 (GDH) 是谷氨酰胺代谢所必需的，因为它在葡萄糖不足或缺氧的情况下将谷氨酸转化为 α-酮戊二酸 (α-KG)。同时，GDH 通过 STAT3 介导的 EMT 诱导增加了结直肠癌 (CRC) 细胞迁移率，表明 GDH 与结直肠癌 (CRC) 的转移性和侵袭性生物学有关。此外，通过缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 依赖的方式上调谷氨酰胺酶 1 (GLS1) 可促进结直肠癌肝转移。Wu 等人发现赖氨酸分解代谢对于 CD110 + 肿瘤起始细胞 (TIC) 的肝脏定植是必不可少的。血小板生成素 (TPO) 通过激活赖氨酸降解促进 CD110 + TIC 向肝脏转移。相反，赖氨酸分解代谢产生乙酰辅酶 A，乙酰辅酶 A 可以激活 Wnt 信号，通过触发 LRP6 的酪氨酸磷酸化促进 CD110 + TIC 的自我更新。赖氨酸分解代谢还会产生谷氨酸，谷氨酸会调节 CD110 + TIC 的氧化还原状态，从而促进肝脏定植和耐药性。必需氨基酸蛋氨酸是癌症代谢的一个新兴特征。蛋氨酸循环将蛋氨酸转化为 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)，即基本的甲基供体。Wang 等人表明，FOXP3 的过表达通过 SAM 循环促进 MMP9 表达，从而调节结直肠癌 (CRC) 肝转移。

糖酵解代谢也是结直肠癌肝转移过程中不可或缺的因素。Qin等发现，敲低糖酵解酶PDK1可显著减少结直肠癌肝转移。敲低PDK1可提高细胞凋亡中的活性氧 (ROS) 水平，从而增加细胞凋亡并减少肝转移。Bu等证明小鼠肝脏中的结肠癌转移是由参与果糖代谢的酶果糖二磷酸醛缩酶B (ALDOB)的上调所驱动。在肿瘤细胞生长过程中，转移性肝细胞上调酶醛缩酶B (ALDOB)，从而改善果糖代谢并为中心碳代谢的关键途径提供能量。磷酸葡萄糖异构酶 (PGI) 是一种普遍存在的胞浆酶，在糖酵解中至关重要。Tsutsumi等证明，小鼠肝脏中的结肠癌转移是由参与果糖代谢的酶果糖二磷酸醛缩酶B (ALDOB) 所驱动。肿瘤靶向药物基因解码表明，PGI的过表达与人类结肠癌的侵袭性表型密切相关。肝转移通过抑制缺氧诱导因子1α依赖性SRC转录中的sirtuin-2（SIRT2）使异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）K224过度乙酰化。这一机制已被证实对肝转移瘤的生长至关重要，因为基因去乙酰化会增强其酶活性，而α-KG的产生会完全抑制其侵袭和迁移。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK或PCK）催化肝糖异生途径中的第一步限速步骤，该途径负责葡萄糖稳态。Yamaguchi等人揭示了PCK1促进CRC肝转移性定植。机制肿瘤靶向药物基因解码表明，PCK1 促进嘧啶核苷酸合成，从而支持缺氧条件下癌细胞的增殖。类似地，PKLR 作为同源四聚体发挥作用，并触发丙酮酸和 ATP 生成磷酸烯醇丙酮酸。这一作用促进了结肠癌细胞向肝脏扩散，而不会促进培养物中的基底生长。对潜在机制的肿瘤靶向药物基因解码表明，在高细胞密度和缺氧的情况下，PKLR 可维持肿瘤核心内的细胞活力。此外，它对于维持谷胱甘肽（一种关键的内源性抗氧化剂）水平至关重要，以增强癌细胞的存活率。

肝脏也参与肌酸代谢。Loo等人的肿瘤靶向药物基因解码表明，通过下调miR-483和miR-551a，CRC肝转移可刺激脑型肌酸激酶（CKB）释放到微环境中。将转移细胞重新注射到小鼠体内，当CKB或肌酸转运蛋白SLC6A8的表达降低时，其形成肝集落的能力就会降低。此外，体外补充肌酸或体内合成肌酸可增强癌症转移。本肿瘤靶向药物基因解码通过细胞实验、多种小鼠模型实验以及患者样本分析，完全证明外源补充或GATM介导的自源合成引起的肿瘤内肌酸水平升高，可通过MPS1激活Smad2/3上调Slug和Snail的表达，从而促进肿瘤肝转移。

肺通过多种代谢途径促进呼吸系统功能正常和细胞稳态。重要的是，肺中的药物和毒素代谢调节体内的酸碱平衡。肺中充满了线粒体，线粒体是细胞内产生能量的细胞器，在促进细胞呼吸产生 ATP 方面发挥着关键作用。此外，肺酶通过代谢碳水化合物、脂肪和蛋白质来支持能量产生。然而，由于暴露在氧气和毒素中，肺极易受到氧化应激，需要强大的防御机制来抵御 ROS。为了成功在肺部定植，癌细胞（如结直肠肺转移瘤 (CRPM)）必须具备对抗肺微环境中氧化应激的能力。

脂质代谢在结直肠癌肺转移的发病机制中起着至关重要的作用，与结直肠癌对氧化应激的抵抗力增强密切相关。与肺转移有关的脂质代谢机制之一是 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 的过度表达，ACLY 是脂质合成初始速率控制步骤中的一种蛋白质，在结直肠癌 (CRC) 中升高，并在结直肠癌 (CRC) 肺转移中起重要作用。具体而言，结直肠肿瘤肺转移上调了 ACLY 的表达，从而增加了细胞脂质的产生和肺转移。另一种在肺转移中起重要作用的脂质代谢机制是上调硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD1) 的表达。体外实验表明 SCD1 促进 EMT。作者进一步肿瘤靶向药物基因解码了 SCD1 增加 MUFA 水平、调节脂肪酸组成的启示。此外，在高葡萄糖反应中，碳水化合物反应元件结合蛋白 (ChREBP) 通过 SCD1 增强了结直肠癌 (CRC) 的进展。从机制上看，高血糖-SCD1-MUFA 通过 PTEN 调控引起结直肠癌 (CRC) 细胞迁移和侵袭。

此外，细胞糖酵解代谢的变化可增强抗氧化能力，这可能有助于结直肠癌的转移。事实上，结直肠癌 (CRC) 转移细胞中 Glut3-YAP 信号通路的激活起着改变癌症代谢的主要刺激物的作用，从而实现肺部优先转移。此外，抑制结直肠癌 (CRC) 细胞中的 Glut3 可显著降低其肺转移潜力。作者推测这种转移优势归因于 YAP 的激活，YAP 可反式激活 Glut3 并调节一系列糖酵解基因，特别是转移性结直肠癌 (CRC) 中 PKM2 的磷酸化升高并与 YAP 相互作用以促进 Glut3 表达。总体而言，YAP-Glut3 信号通路通过增加癌细胞代谢重编程来促进肺转移。

接下来，佳学基因检测讨论支链 α-酮酸脱氢酶激酶 (BCKDK)，它是支链氨基酸 (BCAA) 代谢中的关键酶。乍一看，这个结果似乎一致，因为 BCAA 可用于合成蛋白质或代谢肿瘤以获取能量。然而，在细胞水平上，直接补充 BCAA 未能促进结直肠癌 (CRC) 细胞迁移和侵袭，表明 BCKDK 以不依赖 BCAA 的方式在结直肠癌 (CRC) 细胞中发挥促转移作用。结合磷酸化蛋白质组学分析，他们发现了 BCKDK 的新型上游调节剂 Src，它在酪氨酸 246 (Y246) 位点磷酸化 BCKDK，增强结直肠癌 (CRC) 细胞迁移、侵袭和 EMT。此外，同源框 A13 (HOXA13) 通过产生一个高度保守的转录因子家族，在加速结直肠癌肺转移中发挥作用，这些转录因子家族负责监督一系列细胞功能，如细胞生长、分化、细胞死亡、受体信号传递、新血管形成以及整个胚胎发生过程中的代谢活动。有趣的是，尽管肺中含有丰富的氧气，但一些结直肠癌转移瘤能够抵抗强烈的氧化应激，这可能是因为它们具有在高氧环境中生存的代谢适应性。

总的来说，尽管在临床试验和实践中没有得到充分重视，但代谢重编程对于癌细胞在远处转移区域的生存、适应和繁殖是必要的。

外泌体在器官特异性CRC转移中的作用

细胞外囊泡是纳米级囊泡（直径 30-150 纳米），在细胞间通讯中起着至关重要的作用。它们在人体体液（包括血液、尿液和脑脊液）中携带各种生物分子，如蛋白质、聚糖、脂质、代谢物、RNA 和 DNA。跨膜 4 超家族四跨膜蛋白和整合素 (ITG) 是外泌体表面的主要分子。CD9、CD63 和 CD81 通常用作外泌体的特异性标记物[ 65,66 ] 。肿瘤来源的外泌体 (TDE) 在影响免疫反应、细胞迁移、增殖、分化和肿瘤侵袭方面至关重要（图 3， 表​1）。

 

图 3: 结直肠癌 (CRC) 衍生的外泌体用于结直肠癌 (CRC) 转移的机制示意图。结直肠癌 (CRC) 衍生的外泌体代表结直肠癌 (CRC) 细胞产生的细胞外囊泡，可在整个肿瘤微环境中运输各种物质，例如核酸、蛋白质、脂质和代谢物。这些外泌体在 PMN 的形成中起着关键作用。原发性肿瘤细胞释放外泌体，这些外泌体可以扩散到远处转移部位，并通过多种信号通路调节转移前微环境中的局部细胞，例如上调促炎基因表达和免疫抑制细胞因子分泌。此外，这些外泌体还参与调节免疫反应、促进血管生成增加和促进细胞上皮-间质转化 (EMT)。它们的参与在肝脏、肺和腹膜转移中尤为突出。在这些转移部位，外泌体充当癌细胞和周围微环境之间的关键介质，从而促进次级部位的重组，以实现肿瘤的成功定植

肿瘤细胞在侵袭之前通过转移前微环境（PMN）影响靶器官，从而促进器官特异性转移的形成。在 PMN 发育过程中，靶器官和 TDE 之间进行着复杂的信号交换。Hoshino 等人在2015 年证明外泌体能够精准影响癌细胞的器官发生，驱使它们达到所需的排列方式。Wang 等人的另一项肿瘤靶向药物基因解码表明，表达 CXCR4 的结直肠癌细胞的外泌体影响结直肠癌细胞的肝转移，这表明外泌体可能通过募集表达 CXCR4 的基质细胞来形成允许的转移微环境，从而促进结直肠癌转移。同样，来自结直肠癌的外泌体 HSPC111 通过磷酸化 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 上调乙酰辅酶 A 水平，导致乙酰辅酶 A 积累，随后增强 H3K27 乙酰化。该过程最终增加 CXCL5 表达和分泌，从而通过调节肝脏微环境介导结直肠癌的肝定植。此外，肿瘤细胞附着和细胞外基质分子（如整合素）会影响远处转移。整合素是一种粘附分子，可介导细胞与细胞和细胞与细胞外基质之间的相互作用。已证明肿瘤来源的外泌体和整合素模式，尤其是 α6β1、α6β4、αvβ5 和 αvβ3，与靶器官中的 ECM 分子和某些细胞类型相关，可能与器官特异性细胞融合并激活 Src 磷酸化和促炎性 S100 表达从而建立 PMN。此外，已发现新型外泌体粘附分子有助于器官趋向性，不同器官具有独特的特性。例如，表达 ITGαvβ5 的外泌体优先粘附于库普弗细胞，增强肝趋向性。库普弗细胞还通过激活肝星状细胞增加外泌体的摄取，从而促进肝转移。

此外，某些含有蛋白质和微小RNA的外泌体具有预测结直肠癌患者转移部位的诊断和预后潜力。例如，肿瘤靶向药物基因解码人员观察到，在肝转移的CRC患者血清外泌体样本中，miR-221/222显著升高，它通过抑制CRC外泌体中的SPINT1表达来激活肝细胞生长因子（HGF），从而使CRC更具侵袭性。同样，Shao等人最近的一项肿瘤靶向药物基因解码发现，携带来自CRC细胞的miR-21-5p的外泌体通过激活miR-21-Toll样受体（TLR）7-IL-6信号轴，促进促炎表型和肝转移。有趣的是，来自具核梭杆菌 (Fn)感染的结直肠癌 (CRC) 细胞的 miR-27a-3p、miR-1246 和 miR-92b-3p 被发现可促进肝转移。具体而言，外泌体将 miR-1246/92b-3p/27a-3p 和 CXCL16/RhoA/IL-8 从 Fn 感染的细胞转移到未感染的细胞，从而增强受体细胞的体外迁移能力并促进体内肿瘤转移。最近，血浆 miR-139-3p、miR-193a 和 let-7g 被用于实时监测结直肠癌 (CRC) 转移。含有 miR-130b-3p、miR-425-5p、miR-25-3p 和 miR-934 的外泌体也可能在癌症进展和转移中发挥作用。但它们的作用机制不同，因为外泌体 miR-106b-3p 促进上皮间质转化 (EMT) 并靶向肿瘤抑制基因 DLC-1 来调节肝细胞癌转移。含有 miR-25-3p 和 miR-425-5p 的血清外泌体促进上皮间质转化 (EMT) 并分泌血管内皮生长因子 (VEGF)，从而通过激活调节 PTEN 诱导的巨噬细胞 M2 型极化的 PI3K/Akt 信号通路促进肿瘤转移。此外，外泌体介导的 miR-934 递送通过直接结合 b 细胞易位基因 2（BTG2）增强血管内皮细胞的血管生成。

除了肝转移，外泌体在结直肠癌肺转移中也起着至关重要的作用。肿瘤微环境 (TME) 和肿瘤来源的外泌体可诱导 PMN 的形成并增加结直肠癌 (CRC) 肺转移的风险。多项肿瘤靶向药物基因解码讨论了外泌体在结直肠癌肺转移之前形成微环境。例如，结直肠癌 (CRC) 细胞分泌含有 miR-25-3p、miR-106b-3p 和 ITGBL1 的外泌体，以诱导 PMN 的形成并促进结直肠癌 (CRC) 肺转移。与细胞外囊泡类似，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是 TME 中的主要浸润性炎症细胞，它会分泌介导远处转移并参与 CTC 形成的细胞因子。肿瘤基因解肥来证明 TAM 通过 TGF-β 分泌激活 Smad2/3/4 Snail 通路来诱导 EMT，从而促进结直肠癌 (CRC) 中的远处肺转移。

与实体瘤类似，腹膜转移 (PM) 中的恶性细胞位于组织基质内，该基质由一系列细胞和非细胞成分组成，可促进细胞间通讯。细胞成分包括免疫细胞、血管细胞和基质细胞，而非细胞成分包括细胞外基质 (ECM) 结构、细胞外囊泡 (EV) 以及胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖。值得注意的是，作为非细胞成分，EV 在介导未结合的肿瘤细胞与靶器官之间的通讯方面发挥着关键作用，从而促进转移过程。最近的肿瘤靶向药物基因解码强调了外泌体在 PM 发病机制中的作用。源自结直肠癌细胞的细胞外囊泡富含细胞表面糖蛋白 CD44。当这些富含 CD44 的囊泡被引入间皮细胞 (MC) 时，它们会诱导基质金属蛋白酶 (MMP) 的分泌，从而破坏间皮屏障的完整性并促进癌细胞侵袭。同时，肿瘤靶向药物基因解码发现，结直肠癌 (CRC) 细胞上的整合素 α5β1 与外泌体上的其配体microRNA-106b-5p之间的相互作用会调节结直肠癌 (CRC) 衍生外泌体的结合和摄取。该过程促进癌细胞粘附于腹膜器官中的腹膜间皮细胞 (PMC)，并增强癌细胞穿过间皮屏障和下层基质的侵袭。外泌体还通过抑制免疫系统促进转移。例如，结直肠癌 (CRC) 细胞通过直接转移外泌体诱导肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的 M2 极化，从而增加微小 RNA-106b-5p 的水平。这种微小 RNA 的激活会抑制 PDCD4。活化的 M2 巨噬细胞随后促进 EMT 介导的结直肠癌 (CRC) 细胞迁移、侵袭和转移。临床上，外泌体 miR-106b 表达升高与结直肠癌 (CRC) 进展相关。此外，肿瘤靶向药物基因解码表明，肿瘤来源的外泌体可诱导腹膜巨噬细胞群增加和诱导型一氧化氮合酶的表达，以及增强活化的自然杀伤细胞和干扰素-γ 的表达。这些发现意味着外泌体可能通过抑制免疫反应促进结直肠癌腹膜转移进展。在另一项先导肿瘤靶向药物基因解码中，肿瘤靶向药物基因解码人员采用基于质谱的蛋白质组学方法，发现与原位肿瘤相比，腹膜转移中特定肿瘤来源的外泌体明显富集。这表明外泌体的蛋白质组组成可能在腹膜转移过程中发生改变，从而影响肿瘤微环境和相互作用。

总之，外泌体对于形成 PMN 和将结直肠癌 (CRC) 细胞分散到远处部位至关重要。

结直肠癌 (CRC) 中的免疫系统与器官特异性转移之间的相互作用

人体免疫细胞（先天/适应性免疫细胞）可以识别和消灭肿瘤细胞，这是重要的癌症防御手段。先天免疫系统由巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、髓细胞和自然杀伤细胞组成，而适应性免疫系统包含 B 细胞、CD8 + T 细胞和 CD4 + T 细胞。这些免疫细胞提供针对病原体的先天免疫，以维持宿主体内平衡。然而，原发性肿瘤部位的转移性免疫逃避需要先天/适应性免疫颠覆。因此，癌细胞利用免疫过程来帮助这些步骤并逃避免疫检测的能力对于有效转移至关重要。

免疫细胞与癌细胞相互作用，影响其转移潜力，包括启动、存活、生长和转移（图 4）肝脏是体内重要的免疫器官。CRLM 的一个关键因素是免疫微环境。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、调节性 T 细胞 (Treg) 和肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 在肿瘤转移进展过程中起着至关重要的作用。在小鼠结肠癌模型中，髓系细胞上的趋化因子受体 CCR1 促使它们在肝脏微环境中积聚，导致其配体 CCL9（类似于人类的 CCL15）在癌细胞中分泌，进而增强转移，这表明 CCR1 阳性髓系细胞可能参与肝转移的初始阶段。此外，当 SMAD4 丢失时，可以触发 TAN 募集，促进 CCL15-CCR1 表达。Rodero 等人进行的另一项肿瘤靶向药物基因解码。证实造血和非造血细胞CCR1的表达促进转移性癌细胞的血管生成。中性粒细胞浸润于小鼠和人类CRC肝转移灶中，并显著表达FGF2，表明肿瘤微环境使中性粒细胞极化。中性粒细胞胞外陷阱（NET）在应激反应期间通过释放HMGB1促进癌细胞迁移和侵袭。此外，作为结直肠癌代谢反应的关键因素，脂质蓄积可促进中性粒细胞浸润，从而增加结直肠癌患者肝转移的可能性。T淋巴细胞调控器官向性转移。对结直肠癌 (CRC) 患者和健康对照者的外周血和肿瘤/癌旁组织进行流式细胞术分析，结果显示 LAP + CD4 + T 细胞在肿瘤微环境中积聚，而 IL-10 和 TGF-β 介导的免疫逃避促进了肿瘤转移。CCL5 耗竭促进了结直肠癌 (CRC) 小鼠模型中 CD8 + T 细胞的积聚，从而抑制了肿瘤的发展和转移。此外，T 细胞是肿瘤微环境中的重要免疫细胞，因为它们对肿瘤发生和癌症进展具有双重作用。例如，T 细胞中的胆固醇代谢会影响癌症进展。一方面，它们抑制乙酰辅酶 A 乙酰转移酶 1 (ACAT1)，刺激免疫突触的形成，并增强 CD8 + T 细胞的抗肿瘤能力。另一方面，TAM 中的胆固醇积累会增加脂肪酸摄入、脂质过氧化和 CD8 + T 细胞中的铁死亡，导致 CD8 +T细胞功能障碍和抗肿瘤免疫。此外，巨噬细胞通过产生促血管生成因子和细胞因子参与血管生成。代谢重编程、外泌体、巨噬细胞和癌细胞之间的相互作用可促进癌症转移的进展。例如，外泌体介导的 miRNA-934 转移已被证明可通过降低 PTEN 表达水平和激活 PI3K/AKT 信号通路增强结直肠癌 (CRC) 细胞中巨噬细胞向 M2 表型的极化 。突变型 p53结直肠癌 (CRC) 中外泌体 miR-1246 的存在有助于巨噬细胞转化为 M2 样细胞。免疫抑制性髓系抑制细胞 (MDSC) 来源于骨髓祖细胞和未成熟的髓系细胞，肿瘤相关的 MDSC 上调无氧糖酵解和 OXPHOS 表达也促进癌症转移。此外，TAM 释放 ECM 重塑因子和降解 ECM 蛋白的蛋白水解酶，如 MMP，使肿瘤细胞迁移。CCL2/CCR2 趋化因子治疗可减少转移部位的 TAM 浸润，使肿瘤 T 细胞对癌症更敏感。此外，由于 IL-6 激活 IL-6 受体 (IL-6R)，miR-34A 表达受到抑制，从而通过 EMT 增加结直肠癌 (CRC) 的侵袭和转移，IL-33 通过 TME 诱导肝转移。

 

图 4：免疫细胞和结直肠癌 (CRC) 细胞之间相互作用的示意图揭示了结直肠癌 (CRC) 转移的分子机制。先天免疫系统由巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和自然杀伤细胞组成，而后天免疫系统包括 B 细胞、CD8 + T 细胞和 CD4 + T 细胞。当先天免疫系统失衡时，它会导致结直肠癌 (CRC) 转移。促进结直肠癌 (CRC) 转移的一个关键方面是免疫细胞分泌趋化因子受体 (CCR)、趋化因子配体 (CCL) 和白细胞介素等分子。这些分子在创造有利于肿瘤细胞 EMT 的微环境中起着关键作用。此外，这些分子可能会抑制免疫监视机制，而免疫监视机制原本会识别和消灭癌细胞。除了趋化因子之外，肿瘤微环境中的各种成分也有助于免疫逃避，从而促进转移。例如，外泌体是肿瘤细胞释放的微小囊泡，可以携带抑制免疫细胞活性的免疫抑制分子。癌症相关成纤维细胞 (CAF) 和肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 也在创造免疫抑制微环境中发挥作用

肺实质微环境包含多种免疫细胞类型，它们发挥着抵御有害的空气传播病原体、有毒化合物和炎症因子的重要保护功能。值得注意的是，慢性阻塞性肺病 ( COPD ) 和吸烟等持续性炎症状态会改变这种微环境，增加对原发性肿瘤形成和转移前微环境形成的脆弱性[ 122 ]。与位于脑、肝和骨等其他器官的转移瘤相比，肺转移瘤（特别是 CRPM）表现出明显倾向于免疫反应性 TME。有趣的是，来自各种原发性恶性肿瘤（包括 CRC）的肺转移瘤拥有大量与抗原呈递和免疫效应细胞相关的基因，例如细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和 B 谱系细胞。这些转移瘤还表现出抑制细胞减少和免疫检查点蛋白表达增加，特别是 PD-L1 和 CTLA-4，这可能有助于它们规避免疫识别。

胸腔外肿瘤向肺转移的复杂发展过程需要原发性肿瘤释放细胞外囊泡和促转移因子，包括转化生长因子-β (TGF-β) 和血管内皮生长因子 (VEGF)。这些因素不仅有助于细胞外基质 (ECM) 的重组、上皮间质转化 (EMT) 的促进以及侵入体循环，而且还参与募集骨髓衍生细胞进入微环境。随后，循环肿瘤细胞渗透到肺组织，而 II 型肺泡细胞招募中性粒细胞来抑制 CTL 活性并与成纤维细胞协同将肿瘤细胞整合到肺实质中。此外，转移性微环境中的巨噬细胞可促进肿瘤细胞存活和增殖。总之，已建立的转移性微环境促进肿瘤细胞扩增，引发间质-上皮转化（MET），并增强血管生成。

如前所述，腹水的存在与腹膜转移性癌症有关。腹水中含有复杂的免疫细胞、肿瘤细胞、细胞因子和各种细胞成分，为腹膜转移提供了极为复杂的微环境。在这种液体环境中，免疫细胞和癌细胞可以在腹水循环时直接接触，促进细胞因子和蛋白质的相互作用，从而形成这种液体微环境的复杂动态。在这种微环境中，巨噬细胞是最丰富的细胞群，占总细胞的 45% 至 50% 。这些巨噬细胞释放出一系列抑制性细胞因子，为癌细胞存活和腹膜侵袭创造有利的免疫环境。这是通过促进肿瘤血管生成、削弱 T 细胞功能和诱导调节性 T 细胞 (Treg) 分化来实现的。巨噬细胞与免疫系统之间复杂的相互作用与癌症腹膜转移密切相关，凸显了巨噬细胞在此背景下发挥的关键作用。在肿瘤发展的早期阶段，巨噬细胞表现出促炎表型，其特征是分泌促炎细胞因子和活性氧，有助于消除病原体。此外，这些细胞参与抗原呈递，引发针对肿瘤细胞的 T 细胞反应。然而，随着肿瘤的进展，肿瘤微环境中富含 IL-4、IL-10、TGF-β、M-CSF 和前列腺素 E2 等细胞因子，促进巨噬细胞向 M2 表型极化。这种表型转换伴随着 CD206、CX3CR1、精氨酸酶 1 和 CD163 等标志物的上调。这些 M2 巨噬细胞通常被称为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，主要发挥免疫抑制功能，在肿瘤生长、侵袭、转移和耐药性中发挥关键作用。

总体而言，已证明 TAM 通过促进血管生成、启动转移前微环境和抑制免疫反应来刺激肿瘤生长和转移。值得注意的是，肿瘤靶向药物基因解码表明，TAM 可以通过包裹腹膜癌细胞来诱导特殊的多细胞球体的形成。TAM 位于这些球体的中心，分泌 EGF 以促进肿瘤细胞增殖和腹膜侵袭。此外，有证据表明，癌症干细胞 (CSC) 可以在 TAM 周围形成多细胞球体，通过激活 IL-6 和 WNT 信号通路维持其干性，最终促进肿瘤耐药性和腹膜侵袭。最近的肿瘤靶向药物基因解码结果还表明 TAM 诱导结肠癌细胞的侵袭行为和上皮-间质可塑性。除了对肿瘤细胞的影响外，TAM 还可以通过涉及多种信号通路的复杂机制直接或间接调节 T 细胞功能。通过分泌 TNF-α 和 IL-10，TAM 上调其自身的 PD-L1 表达，诱导 T 细胞功能障碍并直接抑制 T 细胞增殖和细胞毒性。因此，这会促进肿瘤生长并与较差的预后相关。

在腹膜微环境中，另一种关键细胞类型是癌相关成纤维细胞 (CAF)，它促进肿瘤 (腹膜) 转移和免疫逃逸 。腹膜转移中 CAF 的主要来源是间皮下成纤维细胞，其表型多样性由各种介质驱动，如转化生长因子 (TGF)-β、肿瘤坏死因子 (TNF)-β 和胰岛素样生长因子 I (IGF1)。体外和异种移植小鼠模型已证明间皮下成纤维细胞为结直肠腹膜转移侵袭和播散创造了一个宽松的环境。近期关于结直肠癌腹膜转移的肿瘤靶向药物基因解码表明，CAFs 通过上调 CPT1A 主动氧化脂肪酸合酶 (FAs) 并参与最低限度的糖酵解，促进癌细胞增殖、迁移和侵袭。Peng 等人的另一项肿瘤靶向药物基因解码发现，CAF 表达升高会增强结直肠癌 (CRC) 细胞膜运动性，从而增加结直肠癌 (CRC) 细胞的葡萄糖摄取和代谢。最近，在胰腺肿瘤中发现了两种 CAF 亚型：炎性 CAFs (iCAFs)，表达核因子-κB 信号和炎性细胞因子/趋化因子，以及肌成纤维细胞 CAFs (myCAFs)，表达 α-平滑肌肌动蛋白和基质蛋白。在乳腺癌和肺癌中也观察到了类似的 CAF 群体异质性。尽管 iCAFs、myCAFs 或其他 CAF 亚型在腹膜转移中的具体参与作用尚未阐明，但 CAFs 在这一过程中的整体作用无疑是至关重要的。

总之，免疫细胞、宿主微环境和癌细胞之间的有效沟通和相互作用在产生器官特异性转移位点的复杂过程中起着至关重要的作用。这些成分之间的动态相互作用协调了一系列复杂的事件，决定了转移的成功建立和生长。

解读结直肠癌 (CRC) 中的器官特异性转移：关键分子和通路

CRLM 可能包含许多分子和信号级联，例如肝细胞生长因子 (HGF)/cMet 信号通路、再生肝磷酸酶 (PRL3)、TGF 信号、L1 细胞粘附分子 (L1CAM)、CXC 趋化因子受体 4 型 (CXCR4)、癌症相关成纤维细胞 (CAF) 和肿瘤相关钙信号转导 2 (Trop-2)（图 5A)。酪氨酸激酶 c-Met 在肝转移中大量表达。Met 是 HGF 的受体，与结直肠癌 (CRC) 肝转移的肿瘤分期呈正相关。HGF/C-Met 抑制可减少 CRLM 增殖和侵袭。此外，HGF/C-Met 协调 COX-2/PGE2 通路，通过 COX-2 过表达提高 PGE2 合成，并通过 Ras-MAPK/ERK 阻止 PGE2 降解，而 HGF 驱动的 15-PGDH 下调则由 PI3K/AKT 信号传导促进。结直肠癌 (CRC) 肝转移具有丰富的 PRL3 转录本。然而，没有转移潜力的初始肿瘤和正常的结肠上皮不能表达 PRL3。激活 AKT 和 EGFR 可使 PRL3 驱动细胞侵袭并上调 MMPS 和 EMT。 Al-Aidaroos 和 Lee 等人的另一项肿瘤靶向药物基因解码表明PRL-3 与 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 相关，为肝转移提供了直接机制。肿瘤靶向药物基因解码表明，PRL-3 诱导的肝转移由淋巴结转移和血液中肿瘤标志物 (CEA 和 CA19-9) 升高介导 。PRL3 通过 AKT、EGFR、 PI3K /AKT 和 MAPK/ERK 调节多种促转移效应分子，促进癌细胞转移。TGF-β 超家族的 30 多个成员参与 TGF-β 信号传导，其中 TGF-β 是最重要的。同样，表皮生长因子样结构域蛋白 6 (MEGF6) 通过转化生长因子 (TGF-β)/SMAD 促进结直肠癌 (CRC) 中的 EMT。此外，TGF-β 可降低 E-钙粘蛋白表达并增加波形蛋白表达，从而导致 EMT，促进结直肠癌 (CRC) 侵袭和迁移。此外，结直肠癌 (CRC) 衍生的 CXCR4 可刺激（造血干细胞）HSC，产生 SDF-1 并增加结直肠癌 (CRC) 细胞肝转移。除了通过 CAFs 产生 IL-11 来激活 STAT3 之外，它还可以通过影响结直肠癌 (CRC) 细胞中的基因转录 b SMAD 来诱导 EMT。当上皮完整性受到破坏后，L1CAM 表达增高，导致肿瘤发展和转移，特别是肝脏定植。Trop-2 和ZFP57表达也是结直肠癌 (CRC) 细胞侵袭所必需的，已发现它们可促进结直肠癌 (CRC) 肝转移。

 

图 5：转移中关键分子信号通路的示意图。A通过过度刺激磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路，HGF/c-Met 信号通路促进癌细胞转移并导致 15-PGDH 下调。在结直肠癌 (CRC) 肝转移中发现大量 PRL3 转录本，并且 PRL3 诱导的 EMT 增强取决于 EGFR 激活。此外，PRL3 通过激活 AKT 增强细胞侵袭并增加 MMPS 表达。与这些因素一起，L1CAM、TGF-β、MACC1、CXCR4、Trop-2、CAFs 和 ZFP57 也与结直肠癌 (CRC) 肝转移的进展有关。B某些致癌基因与结直肠癌 (CRC) 的肺转移有关。 KRAS 突变通常导致肺转移，而其野生型则倾向于导致肝转移。基因 REG1B、TGM6、NTF4、PNMA5 和 HOXC13 已被确定为与结肠癌肺转移相关的关键候选基因。C某些分子通路与结直肠癌的腹膜转移有关。在这种转移类型中观察到肿瘤抑制基因 FBXW7 的低突变负荷，而在原发性肿瘤中 FBXW7 的高突变负荷与较少的转移有关。粘蛋白糖蛋白，如 CD44 和 MUC1，在转移中起着至关重要的作用，后者促进 EMT 并抑制细胞凋亡。其他蛋白质，包括 TIMP-2、IGF-1 和 HIF-1α，会增加腹膜转移，帮助肿瘤细胞在腹膜下区域定居。腹膜转移的原发性肿瘤中 CMS4 亚型富集，腹膜转移的 KRAS 突变率与原发性肿瘤相当，但 GNAS 和 BRAF 通路的患病率更高。转录组分析显示，与原发性肿瘤相比，腹膜转移的 Wnt/β-catenin 信号通路负调节因子突变、TET2 突变、错配修复基因突变更多，肿瘤突变负担增加

与特定致癌基因与CRLM的关联类似，某些致癌基因也参与结直肠癌肺转移的发展。（图 5B) 新一代 DNA 测序和转录组分析的进展使治疗结直肠癌肺转移的精准医疗成为可能。Moorcraft 等人希望从分子水平上表征结直肠癌 (CRC) 肺转移，并确定其分子谱是否与源肿瘤一致。结果发现，APC（71%）、KRAS（58%）和 TP53（46%）是最常见的变异基因。在另一项大规模肿瘤靶向药物基因解码中，Kim 和团队检查了原发性肿瘤和相关转移瘤中的 KRAS 突变，发现与 KRAS 突变状态相关的初始转移模式存在显著区别。作为转移部位，KRAS 突变肿瘤更容易发生肺转移，而 KRAS 野生型肿瘤更容易发生肝转移。Cejas 等人的肿瘤靶向药物基因解码发现，肺转移患者的 KRAS 突变百分比高于转移性肝癌患者（59% vs. 32%）。多项肿瘤靶向药物基因解码发现， KRAS突变可缩短结肠癌肺转移时间。肿瘤靶向药物基因解码人员通过全面分析 TCGA 数据库中结直肠癌 (CRC) 相关数据，确定了一组与结肠癌肺转移相关的关键候选基因（REG1B、TGM6、NTF4、PNMA5 和 HOXC13）。

同样，结直肠癌腹膜转移级联也有特定的分子通路参与。（图5C) FBXW7 是一种关键的肿瘤抑制基因，在伴有腹膜转移的结肠直肠癌 (CRCPM) 中表现出相对较低的突变负荷。有趣的是，与原位结肠直肠肿瘤相比，原发性结肠直肠癌 (CRC) 中 FBXW7 的突变负荷升高已被证实与缺乏远处转移、增强的肿瘤浸润性 T 细胞增殖和增强的抗原呈递有关 。大量的临床前肿瘤靶向药物基因解码揭示了粘蛋白糖蛋白在结肠直肠癌腹膜转移中的重要作用。例如，CD44 促进结直肠癌 (CRC) 肿瘤细胞和腹膜间皮细胞之间的细胞粘附，其表达增强主要限于晚期结直肠癌 (CRC) 。类似地，MUC1 在结直肠癌中表现出过表达，促进上皮间质转化（EMT）同时抑制细胞凋亡。与结直肠原发性肿瘤或结直肠癌肝转移瘤相比，其他蛋白质，包括TIMP-2、IGF - 1和HIF- 1α，在结直肠癌腹膜转移瘤克隆中表现出表达增加。这些蛋白质在促进肿瘤细胞在腹膜下区域定居方面发挥作用。通过收集患者的原发性结肠癌病变和匹配的腹膜转移瘤的新鲜冷冻组织标本，作者已确定CMS4亚型参与结直肠癌腹膜转移的进展。分析了组织的病理特征并使用逆转录定量PCR确定所有病变的CMS4状态。 Ubink 等人的肿瘤靶向药物基因解码显示，CMS4 在伴有腹膜转移的原发性肿瘤中显著富集，表明该患者亚组存在显著的异质性 。此外，肿瘤整合分析表明，与原发性结直肠癌 ( pCRC ) 相比，腹膜转移 (PM) 具有相似的 KRAS 突变率，但 GNAS（粘液性）和 BRAF（非粘液性）通路的发生率增加。PM 和 p结直肠癌 (CRC) 肿瘤之间没有发现微卫星不稳定性 (MSI) 或肿瘤突变负荷 (TMB) 的差异。有趣的是，另一项转录组分析显示，与原发性结直肠癌相比，孤立性转移性腹膜癌具有独特的特征。这些特征包括 Wnt/β-catenin 信号通路负调节因子突变的发生率较高、TET2 突变、错配修复基因突变，以及肿瘤突变负担增加。

总之，探索与结直肠癌转移到肝脏、肺和腹膜相关的分子机制和基因改变，强调了它们在推进靶向治疗策略和推动精准医疗方面的关键性。

针对转移性器官趋化性进行结直肠癌 (CRC) 治疗

尽管转移性结直肠癌 (CRC) (mCRC) 的治疗策略在过去二十年中取得了重大进展，从而提高了患者的总体生存率 (OS)，但转移仍然是癌症相关死亡的主要原因。代谢重编程、肿瘤衍生外泌体的功能以及多种免疫系统成分的激活之间的相互作用可能会增强这些治疗方法，所有这些都与转移密切相关。全面了解这些相互作用为制定更精细的治疗策略铺平了道路，这可能会进一步改善患者的预后。

针对代谢适应

由于代谢重编程在肿瘤转移中的重要性，肿瘤细胞能够利用微环境中的代谢物，使其能够适应转移级联过程中遇到的不利条件。因此，针对转移的代谢可能是治疗转移性癌症的有效技术。

靶向糖酵解

肿瘤细胞利用“瓦博格效应”迅速调整能量需求，适应微环境。抑制糖酵解可能有助于阻止癌细胞转移。例如，作为糖酵解抑制剂，2-脱氧葡萄糖 (2-DG) 通过竞争性抑制阻止葡萄糖转化为 6-磷酸葡萄糖。给结直肠癌 (CRC) 细胞施用 2-DG 可降低其 5-氟尿嘧啶耐药性，导致糖酵解相关酶表达和细胞侵袭性下降，以及抑制 EMT 相关细胞因子分泌以及使整合素和金属蛋白酶 10 和 17 失活。多项肿瘤靶向药物基因解码表明，糖酵解抑制剂 (LND) 可使结直肠癌 (CRC) 细胞对化疗更敏感。LND 抑制了肺癌小鼠模型中的脑癌转移，即使在长期喂食的情况下也不会引起毒性。此外，体外和体内分析表明，针对线粒体的 LND 可抑制生物能量学、ROS 生成和 AKT/mTOR/p70S6K 信号传导，从而限制转移。2-DG 或 3-BrPA 的应用通过减少波形蛋白、Snail、Slug 和 Twist 来阻碍糖酵解和乳腺癌细胞转移，同时增强 E-钙粘蛋白的表达，从而逆转 NQO1 诱导的 EMT。

针对氨基酸代谢

在结直肠癌 (CRC) 的进展和转移中，氨基酸代谢起着至关重要的作用，它为三羧酸循环提供碳、为碱基合成提供氮，并维持氧化还原平衡。该代谢过程涉及各种氨基酸，如谷氨酰胺、甘氨酸和色氨酸等。与葡萄糖一样，氨基酸在肿瘤细胞内的能量产生和生物合成中起着至关重要的作用。因此，针对氨基酸代谢已成为当代肿瘤学肿瘤靶向药物基因解码和治疗的重要关注领域。

携带PIK3CAp 110α突变的细胞对环境中的谷氨酰胺更敏感，这表明结直肠癌 (CRC) 具有潜在的脆弱性。临床前和临床试验表明，GLS 抑制剂CB-839和卡培他滨联合治疗可显著提高对携带PIK3CAp 110α突变的CRC细胞的治疗效果。此外，谷氨酰胺代谢作为KRAS突变型结直肠癌(CRC)治疗方法的肿瘤靶向药物基因解码也取得了重大进展。在谷氨酰胺缺乏的情况下，KRAS突变型CRC细胞通过提高天冬酰胺合成酶的活性和增加天冬酰胺的产生表现出适应性。肿瘤靶向药物基因解码结果表明，L-天冬酰胺酶和雷帕霉素联合应用可显著抑制体内KRAS突变型肿瘤的增殖。据报道，维生素 C 可刺激谷胱甘肽的消耗，导致氧化应激反应，从而抵消高糖酵解条件下 KRAS 和 BRAF 突变型结直肠癌 (CRC) 的生长和转移。针对 SHMT1/2 的抑制剂旨在破坏甘氨酸代谢。SHIN1 抑制甘氨酸合成，导致嘌呤和三磷酸核苷减少，从而进一步阻碍细胞生长。酶 MTHFD2 增强了结直肠癌 (CRC) 细胞的侵袭性。其对抗剂LY345899已显示出有希望的治疗特性，因此被认为是未来临床肿瘤靶向药物基因解码的可行候选药物。作为标准治疗策略，色氨酸代谢酶是广泛采用的治疗靶点，在肿瘤治疗领域具有巨大前景。尽管如此，依赖这些酶的临床试验结果却令人沮丧地显示出不一致。 1-L-MT（1-L-甲基色氨酸）是一种靶向 IDO1 的竞争性抑制剂，它有可能通过诱导有丝分裂细胞死亡来抑制人类结直肠癌细胞的增殖。IDO1 抑制剂 epacadostat 广泛应用于多种类型肿瘤的临床肿瘤靶向药物基因解码，包括结直肠癌。已完成或正在进行的临床试验评估了 ipatasertib 与其他抗癌药物的联合疗效；这些联合疗法包括将 ipatasertib 与 parbociclib 和阿扎胞苷 ( NCT03182894 ) 配对，或与 MK-3475 ( NCT02178722 )串联使用。靶向 IDO1/TDO 的双重抑制剂 HTI-1090 已被引入晚期实体瘤的临床试验，包括结直肠癌 ( NCT03208959 )AhR是一种在细胞质中表现出活性的转录因子，在调节免疫反应和细胞分化中起着关键作用。最近的肿瘤靶向药物基因解码表明，AhR可以通过与某些色氨酸中间体结合来介导多种重要功能[ 185 ]。据报道，AhR拮抗剂BAY2416964和IK-175可以在晚期实体瘤中与AhR特异性结合，随后抑制其活化（NCT04069026和NCT04200963）。

针对脂质代谢

有证据表明，脂质代谢异常在广泛结直肠转移的发展中起着关键作用。晚期转移性结直肠癌患者中经常观察到脂肪生成酶水平升高，这表明通过以脂质代谢为中心的疗法针对这些酶可能为结直肠癌提供一种独特的治疗方法。

FASN 过表达与结直肠癌 (CRC) 患者的临床预后较差相关，因为结直肠癌 (CRC) 需要从头开始产生长链脂肪酸。浅蓝素被确定为最初的 FASN 抑制剂，最初被用作抗真菌抗生素，展示了其在医疗应用中的多功能性。肿瘤靶向药物基因解码发现，浅蓝素不仅可以抑制小鼠结直肠癌 (CRC) 细胞的肝转移，还可以增强第三代铂化合物奥沙利铂对结直肠癌 (CRC) 的治疗作用。除浅蓝素外，木犀草素（3,4,5,7-四羟基黄酮）、TVB-3664 和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯 (EGCG) 都是草药中发现的潜在 FASN 抑制剂，被认为通过调节多种肿瘤信号通路（包括 IGF-1、AKT、STAT、Erk1/2 和 Wnt-β-catenin）在结直肠癌 (CRC) 中发挥抗癌作用。具体而言，通过增加 miR-384 并降低 PTN 水平，木犀草素在体外和体内抑制了结直肠癌 (CRC) 细胞的迁移和侵袭，强调了其潜在的治疗相关性。 TVB-3664 通过操纵 AKT 和 Erk1/2 促癌通路，抑制了结直肠癌 (CRC) 细胞和患者来源的异种移植 (PDX) 模型中的肿瘤形成，从而改变了肿瘤的脂质组成，表明其可能具有治疗意义。Luo 的肿瘤靶向药物基因解码结果表明，EGCG 通过抑制 STAT 转录因子来抑制结直肠癌 (CRC) 细胞侵袭，凸显了其在癌症治疗策略中的潜在意义。此外，这种化学物质可以口服或外用，不会产生副作用，可以作为现有抗癌药物的更安全替代品。

除 FASN 外，参与脂肪酸从头生成的多种酶在结直肠癌 (CRC) 中表现出肿瘤增强特性，使其成为有吸引力的治疗靶点。使用小分子抑制剂靶向 ATP 柠檬酸裂解酶 (ACLY) 和脂肪酸转运蛋白 CD36（也称为脂肪酸转位酶）已证明具有治疗益处。胆固醇属于固醇家族。一项荟萃分析表明，使用他汀类药物（HMG-CoA 还原酶抑制剂）降低胆固醇代谢可降低结直肠癌 (CRC) 患者的总体死亡率和癌症特异性死亡率。

靶向外泌体

由于外泌体在癌症扩散过程中发挥着重要作用，并且易于在液体活检中获得，因此它们可用于多种治疗应用。由于循环外泌体反映了肿瘤细胞的状态，因此它们的特征可能为预后和治疗决策提供关键信息。例如，外泌体、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1 (GPC1) 是识别早期胰腺癌病变的敏感指标。此外，含有免疫检查点蛋白（如来自 T 细胞和树突状细胞的 PD-1）的外泌体可以指示转移性黑色素瘤患者对免疫检查点治疗有良好的反应，从而可以早期检测、诊断和治疗癌症。

外泌体可能是治疗转移性恶性肿瘤的有吸引力的靶点。例如，针对外泌体形成的分子筛选发现了许多抑制肿瘤衍生 EV 的药物，这表明这些药物可能被重新用于转移性抗癌治疗。目前，临床上使用了许多 SRC 样抑制剂，如达沙替尼或博舒替尼，因为 SRC 是癌症外泌体的重要启动子。评估外泌体抑制的作用对于确定这些药物的抗癌作用至关重要。最后，通过干扰肿瘤微环境或 PMN 的建立，抑制肿瘤外泌体摄取的药物也可能具有治疗作用。例如，来自黑色素瘤细胞的外泌体抑制 I 型 IFN 受体并诱导受体细胞产生 IFN 诱导的胆固醇 25-羟化酶 (CH25H)。重要的是，CH25H 抑制可导致驻留细胞对外泌体的吸收增加，并建立 PMN 。这些涉及外泌体的各种预后和治疗技术是潜在的癌症治疗方法。

针对免疫细胞

随着免疫检查点肿瘤靶向药物基因解码在多种癌症中的进展，免疫疗法作为一种潜在的治疗方法引起了广泛关注，用于治疗以 DNA 错配修复缺陷 (dMMR)/高微卫星不稳定性 (MSI-H) 和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 存在度增高为特征的结直肠癌 (CRC) 病例。然而，对于具有高错配修复能力 (pMMR) 和低微卫星不稳定性 (MSI-L) 的结直肠癌 (CRC) 患者，免疫检查点治疗并未显示出显著的益处。事实上，免疫疗法现在已广泛用于肿瘤学，可改善癌症预后。例如，PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 充当 T 细胞的负调节剂，通过抑制 T 细胞活化在控制免疫反应和避免自身免疫中起着重要作用。例如，在 2015 年进行的一项 II 期肿瘤靶向药物基因解码中，抗 PD-1 抑制剂 pembrolizumab 对所有错配修复缺陷 (dMMR) 患者（包括转移性结直肠癌 (mCRC) 患者）均表现出显著疗效。随后的 III 期临床试验进一步证实了这一点，其中 pembrolizumab 不仅在 MSI 高 dMMR m结直肠癌 (CRC) 患者中优于常规化疗，而且甚至在一线治疗中也为 dMMR结直肠癌 (CRC) 患者提供了长期缓解。最终，与化疗相比，pembrolizumab 单药治疗已显示出对患者生活质量有临床意义的改善。在一项值得注意的 II 期肿瘤靶向药物基因解码中，PD-1 抑制剂 dostarlimab 在 12 名晚期 dMMR 直肠癌患者中显示完全缓解率为 100%。治疗 6 个月后，所有患者均表现出完全临床和病理缓解，结肠镜检查和组织活检中未发现残留肿瘤的证据。目前，正在进行更多肿瘤靶向药物基因解码，以评估免疫疗法与化疗、靶向疗法或其他免疫治疗药物相结合的有效性。两项 II 期试验 CheckMate 142（伊匹单抗，一种 CTLA-4 抑制剂）和 AtezoTRIBE（伊匹单抗，一种 CTLA-4 抑制剂）已证实联合疗法在改善 MSI 高 dMMR m结直肠癌 (CRC) 患者和未经治疗的 m结直肠癌 (CRC) 患者生存率方面的疗效。此外，另一项 II 期试验证明，当 PD-1 抗体替雷利珠单抗与多激酶抑制剂瑞戈非尼联合使用时，缓解期和总生存期有所改善。此外，Jiang等人的临床肿瘤靶向药物基因解码表明，PD-L1可能协同指导CRLM的免疫治疗，可能为CRLM患者带来显著的治疗益处。同样，Leach等人的另一项肿瘤靶向药物基因解码表明，用抗CTLA-4单克隆抗体阻断CTLA-4可增强抗癌免疫反应。因此，免疫疗法可能为结直肠癌患者提供额外的治疗选择。

结论

人们付出了巨大的努力来了解驱动疾病进展的分子机制和遗传事件。特别是在“种子和土壤”假说框架内，越来越多的结直肠癌 (CRC) 转移器官向性的分子和细胞机制被发现。每个器官中转移过程的独特性主要基于代谢重编程、外泌体和免疫微环境。尽管使用临床分析数据和实验模型的组合在结直肠癌 (CRC) 检测和诊断方面取得了进展，但目前的肿瘤靶向药物基因解码无法对这一复杂的转移过程做出适当和持续的反应。因此，佳学基因检测对转移的理解仍然有限。器官向性的分子机制仍有待发现。

总体而言，转移性器官趋化性是一个复杂的过程，需要数月甚至数十年的时间，并且是多种因素相互作用的结果。因此，同时针对多种途径并采用联合治疗策略对于抗击癌症至关重要。可以设计个性化疗法来阻止或减缓各种器官转移的进展。大量创新技术，包括靶向测序、SNP 阵列、ctDNA 测序、全外显子组测序、RNA 测序和基因表达分析，正在为结直肠癌 (CRC) 转移的诊断和治疗做出贡献。进一步深入肿瘤靶向药物基因解码和实施这些新技术可能会为治疗转移性结直肠癌 (CRC) 提供未来方向。