【佳学基因检测】基因检测HLA-DRB1基因多态性可以确定与乳腺癌的发病风险吗？

肿瘤基因检测与靶向药物选择导读：

背景：

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，严重影响女性身心健康，甚至危及生命。乳腺癌的发生、发展与遗传因素密切相关。许多研究表明，人类白细胞抗原DRB1与乳腺癌的发展有关，但缺乏证据。本研究旨在系统评价HLA-DRB1基因多态性与乳腺癌的关系。

方法：

本研究检索时间为建库至2021年2月。检索数据库包括CNKI、万方、维普和中国生物医学数据库、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆。检索对象为HLA-DRB1基因多态性与乳腺癌关系的观察性研究（包括病例对照研究、横断面研究和队列研究）。语言限制是英文和中文。两名研究人员独立提取数据并评价纳入研究的质量，采用Stata 16.0软件进行统计分析。

结果：

本研究将在已有研究的基础上系统评价HLA-DRB1基因多态性与乳腺癌的关系。

结论：

本研究将探索乳腺癌遗传易感性的预警信号，为阐明HLA-DRB1基因多态性在乳腺癌中的作用提供循证医学证据。

OSF 注册号：

DOI 10.17605/OSF.IO/847FQ

关键词： 乳腺癌，基因多态性，人白细胞抗原DRB1，方案，系统评价

1. 基因检测与靶向药物基础知识：

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。根据国际癌症研究机构（IARC）发布的2012年全球癌症报告数据，乳腺癌占女性癌症发病率的首位。全球每年约有167.1万例乳腺癌新发病例，每年约有522万例死于乳腺癌，严重危害女性健康。乳腺癌的流行病学特征具有明显的地区差异、民族和民族差异以及家族史，与人类白细胞抗原（HLA）的遗传特征相似。约5%～10%的乳腺癌病例有家族遗传倾向，一级亲属乳腺癌发病率较高。在相同的环境暴露水平下，不同遗传背景的人对暴露环境的反应不同，说明不同的遗传背景可能是个体发生乳腺癌的保护因素或危害因素。HLA等位基因多态性是决定免疫反应能力的重要遗传因素，不同的HLA等位基因多态性会影响个体免疫反应的程度。

HLA系统是主要组织相容性复合体（MHC），该系统位于人类第6号染色体，是免疫反应的决定性因素。 HLA-DRB1基因在HLA-II基因中具有贼丰富的多态性，是免疫抗原多态性的决定性因素。它主要参与肿瘤体的免疫过程，影响各种肿瘤疾病的发生和发展。

目前，HLA-DRB1等位基因多态性与乳腺癌的相关性已引起众多学者的关注。许多研究探讨了HLA-DRB1等位基因多态性与乳腺癌的关系。然而，由于HLA-DRB1具有丰富的多态性，不同种族、民族和地区的人之间既有相关性，也有差异性，不同研究得出的结论并不相同甚至相反。因此，妇科肿瘤基因检测与风险的大数据分析策略研究组采用荟萃分析的方法对现有数据进行综合分析，为阐明HLA-DRB1等位基因多态性与乳腺癌遗传易感性之间的关系提供循证医学证据。

2.方法

2.1。协议寄存器

本系统审查和荟萃分析方案是在系统审查和荟萃分析方案（PRISMA-P）的先进报告项目的指导下起草的。此外，它已在开放科学框架（OSF）上注册（注册号：DOI 10.17605/OSF.IO/847FQ）。

2.2. 伦理

由于该方案不需要招募患者和收集个人信息，因此不需要伦理委员会的批准。

2.3. 资格标准

• (1)
• 研究和评估 HLA-DRB1 基因多态性与乳腺癌之间关系的研究；
• (2)
• 观察性研究（包括病例对照研究、横断面研究、队列研究）；
• (3)
• 具有等位基因或基因型分布频率数据的研究；
• (4)
• 对基因型分布频率的研究符合哈代-温伯格定律。

2.4. 排除标准

• (1)
• 重新发表的研究；
• (2)
• 已发表的文献进行总结或综述，文章数据不完整或数据错误，联系作者无法获取文章完整数据；
• (3)
• 未能提供详细的基因型频率数据；
• (4)
• 没有相关结果指标的文献；
• (5)
• 研究对象不是人类。

2.5. 搜索策略

以“HLA-DRB1”、“基因多态性”、“乳腺癌”为中文检索词，在中国知网、万方数据知识服务平台、VIP中文期刊服务平台、中国生物医学数据库等中文数据库中进行检索；“HLA 抗原”、“HLA-DRB1”、“多态性”、“乳腺癌”、“乳腺癌”等在英文数据库中进行了检索，包括 PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane 图书馆。收集自建库至2021年2月国内外关于HLA-DRB1基因多态性与乳腺癌关系的所有文献。以PubMed为例，检索策略见表​​​

表格1

1.

表格1

PubMed 数据库中的搜索策略。

2.6. 数据筛选和提取

两名研究人员独立完成文献筛选。排除明显不符合纳入标准的研究后，进一步阅读摘要和全文，确定是否符合纳入标准。对纳入文献的数据进行提取和交叉核对。如有分歧，请与第三位研究人员协商并达成共识。提取的数据包括先进作者、出版年份、出版国家、研究人群的种族、研究人群的基本特征（包括年龄、性别、疾病等）、各基因表型的分布（是否符合Hardy-Weinberg平衡定律）和基因多态性检测方法。文献筛选流程如​图1.

图1：流程图。

2.7. 文献质量评估

病例-对照和队列研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价，包括3栏8项，总分9分，评价标准≥6为高质量；使用美国医疗保健研究与质量局 (AHRQ) 推荐的评估横断面研究中的 11 个标准条目对横断面研究进行了评估；0 ∼ 3 为低质量，4 ∼ 7 为中等质量，8 ∼ 11 为高质量。

2.8. 统计分析

2.8.1. 数据分析处理 在评估基因多态性与乳腺癌的相关性之前，对各对照组的基因型分布进行了Hardy--Weinberg遗传平衡测试（P≥0.05  ）。Meta分析采用STATA.16软件，连续性变量以标准均数差（SMD）和95%置信区间（CI）表示，二元变量以比值比（OR）和95% CI表示。采用Q检验和I 2进行异质性分析，I 2值用于评价异质性大小。如果P  > .1，I 2 < 50%，说明纳入研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析。如果 P  < .1 和I 2  ≥ 50%，表明纳入研究之间存在明显的异质性。分析异质性来源，采用随机效应模型进行分析。

2.8.2. 处理缺失数据 如果研究中数据不完整或未报告，研究人员将通过电话或电子邮件联系这些研究的先进作者或其他作者。如果妇科肿瘤基因检测与风险的大数据分析策略研究组不能得到所需的数据，妇科肿瘤基因检测与风险的大数据分析策略研究组将使用描述性分析而不是荟萃分析，如有必要，消除这些研究。

2.8.3. 亚组分析 为了解决研究之间的异质性，根据种族（例如，黄色、白色等）、区域（例如，欧洲、亚洲等）和人群（患有高血压、糖尿病、心脏病的高危人群）进行亚组分析和健康的低风险人群）。

2.8.4。敏感性分析 为了检验 Meta 分析结果的稳定性，妇科肿瘤基因检测与风险的大数据分析策略研究组使用 Stata 16.0 使用一一排除法进行敏感性分析。

2.8.5。评估报告偏差 妇科肿瘤基因检测与风险的大数据分析策略研究组将使用漏斗图定性识别发表偏倚，并使用 Egger 和 Begg 检验定量评估发表偏倚。如果漏斗图不对称且P  < .05，则认为存在明显的发表偏倚。

2.8.6。证据质量评估 对于可以实现荟萃分析的研究，妇科肿瘤基因检测与风险的大数据分析策略研究组将使用推荐评估、发展和评估分级（GRADE）评分方法对其结果指标的证据进行分级。评估包括偏倚风险、间接性、不一致、不正确、发表偏倚，证据质量将被评为高、中、低或非常低。

3. 讨论

乳腺癌是女性中贼常见的癌症，由于尚未有效了解的因素，乳腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势。乳腺癌发病机制复杂，基因多态性与乳腺癌发病风险的关系受到广泛关注。正确治疗是目前乳腺癌治疗的方向。随着HLA在肿瘤免疫中的日益重视，妇科肿瘤基因检测与风险的大数据分析策略研究组可以找到合适的肿瘤特异性抗原肽作为肿瘤疫苗，为乳腺癌的防治提供新的方法和思路。

HLA是人类贼复杂、多态性的基因，与多种肿瘤的发生有关，一直是肿瘤免疫研究的热点。 HLA 由紧密相连的 I、II、III 基因组成。HLA-DRB1是HLA-II基因多态性贼多的位点，主要参与肿瘤机体的免疫过程，主要表达于APC细胞（巨噬细胞、树突细胞、B细胞）表面。它将外源性抗原呈递给 CD4 +调节性 T 细胞、辅助性 T 细胞 (Th) 和抑制性 T 细胞 (Ts)，并参与免疫反应过程。HLA-DRB1作为一种免疫效应分子，在乳腺癌的发生发展中发挥着重要作用。通过研究HLA-DRB1与乳腺癌的关系，有助于乳腺癌的早期诊断、早期治疗和预后。

目前已有关于HLA-DRB1基因多态性与乳腺癌相关性的研究。由于遗传背景、环境因素、研究方法不同，地区差异也很大。研究表明，DRB1*12、DRB1*1801 和 DRB1*1501 分别在伊朗、墨西哥、伊斯坦布尔和希腊的乳腺癌人群中高表达。研究还发现，DRB1*01、DRB1*13 和 DRB1*15 与约旦的乳腺癌风险无关。 Ghaderi 等人发现 HLA-DRB1∗12 是乳腺癌易感基因，而 Gun 等人发现HLA-DRB1*03是乳腺癌的保护基因。不一致的原因是协议本身仍然受到人口特征或其他因素的影响。本研究将通过系统回顾和荟萃分析探讨HLA-DRB1基因多态性与乳腺癌的关系。

由于语言检索的限制，本研究只纳入了中英文文献，可能会忽略其他语言的研究。种族、肤色和疾病等因素可能会导致一些临床异质性。

Relationship between HLA-DRB1 gene polymorphism and breast cancer: A protocol for systematic review and meta-analysis.

Liu L, Sun X, Yuan C, Liu H.