【佳学基因检测】不同类型喉癌发生的基因原因：遗传性与机理

在过去几十年中，人类在喉癌分子生物学方面取得了显著突破，对该疾病的特性有了更为深入的认识。尽管与之相关的分子层面研究和临床探索不断扩展，但患者的总体生存率与三十年前相比并无显著改善。由于在大规模数据库建立前，喉癌的器官保留治疗尚未广泛施行，这可能影响了对疗效的准确评估，但当前情况仍显示治疗效果存在提升空间。尽管戒烟依然是防治喉癌的核心措施之一，未来若要在提高生存率方面取得突破，则有必要引入分子生物标志物，作为预测手段来甄别哪些患者可能从器官保留治疗中真正获益。这一策略或将成为提升疗效的重要方向。此外，研发并联合使用新型治疗手段和生物标志物，选择性地应用于特定人群，可能进一步优化生存率。如果能够准确识别出潜在受益者——无论是在延长生存期还是在保留喉功能方面——那么针对Notch通路、EGFR、VRK1或DNA损伤修复机制的靶向抑制剂有望成为未来治疗的主流方法，这也可能标志着喉癌临床干预的新转折点。

关键词：生物标志物；喉癌；喉部保留；治疗策略；分子机制

一、疾病概况

头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）约占全球确诊癌症总数的4%，2008年新增病例超过50万例，其中喉癌约15.1万例（男性13万例，女性2.1万例）。该年全球的喉癌年龄标准化死亡率为每10万人中2.3例，估计死亡人数为8.2万人。

烟草和酒精被公认为是喉癌的主要致病因素。喉部不同解剖亚区对这些因素的敏感性存在差异，尤以声门上区更为显著。此外，接触某些职业性粉尘（如煤尘、硬质合金颗粒）及氯化溶剂，也被视为潜在风险因子。人乳头瘤病毒（HPV）虽然在口咽癌中的作用已得到广泛验证，其在喉癌发病中的影响仍不明朗。一项包含5000余名SCCHN患者的系统综述显示，HPV感染率为24%，低于口咽癌的35.6%。其中HPV16为喉癌中最常见的亚型，占16.6%。然而，重度吸烟（大于10包年）似乎与HPV感染状态无显著相关性。

此外，喉癌患者长期暴露于呼吸道和消化道的致癌环境中，使得他们患第二原发癌的概率较高：5年内约为14%，10年内升至26%，15年时达到37%。相比之下，饮食中摄入更多水果、蔬菜和富含胡萝卜素的食物被认为可能具有一定的保护作用。

影响总生存期（OS）的关键因素主要包括肿瘤分期，尤其是淋巴结转移情况，其对预后影响甚至高于肿瘤本体扩展程度。其他影响因素还包括患者本身的合并疾病状况、体能评分（ECOG PS）、持续性的烟酒使用、第二原发瘤的发生以及肿瘤的具体位置。总体来看，声门上区与声门下区癌的生存率均低于声门癌，早期声门癌的5年生存率可达82%，这可能与其被较早发现有关。

在无病生存（DFS）方面，除了PS评分和淋巴结转移外，病理分期（pT）、手术边缘状态和术前是否进行气管切开也都与预后密切相关。此外，T4期肿瘤及舌根区域侵犯大于2厘米的患者更可能需要进行挽救性喉切除术。

二、分子机制解析

遗传易感性

近年来积累的大量表型和基因型数据支持SCCHN存在遗传易感性。历史队列研究发现，多发性头颈癌患者的一级亲属患SCCHN的相对风险达7.89（95% CI：1.50-41.6）。一项涵盖8967例SCCHN患者和13,627例对照者的荟萃分析指出，一级亲属有SCCHN病史的人，其患病风险升高至1.7倍，尤其是当受影响者是兄弟姐妹时（OR=2.2），风险明显高于父母患病情况（OR=1.5）。此外，喉部和下咽部的解剖位置关联更强。

多种与烟草致癌物和酒精代谢相关的基因多态性被认为可能提升患病风险。其中，GSTM1基因缺失型显著增加SCCHN，尤其是喉癌的风险（OR=1.22）。CYP1A1的Ile462Val多态性中的Val等位基因也与SCCHN相关，在一项涵盖12项研究的荟萃分析中，风险提升达35%。此外，ADH1B、ALDH2等基因的快速代谢型等位基因可能导致乙醛堆积，并与HNSCC高度相关，且其效应在饮酒者中更为显著。

一项病例对照研究指出，核苷酸切除修复（NER）通路中的SNPs也会影响喉癌易感性。例如，ERCC6的某些突变可降低喉癌风险，而ERCC5和RAD23B的突变则可能增加患病风险。XPD和ERCC1突变还与较短的无病生存期有关，进一步强调了NER系统在此类癌症中的关键作用。

细胞遗传变化

恶性转化过程中常伴随着染色体水平的异常。例如，3p、4q、8p、9p、11q、13q和17p的变异常在癌前白斑阶段即被检测到，其中9p21区的杂合性缺失（LOH）是早期病变中的典型遗传事件。Califano等人于1996年提出了一种头颈部肿瘤的分子演变模型，强调致癌进展更可能是多种遗传改变的积累，而非线性顺序。

在头颈癌中，多个关键区域存在扩增现象，包括3q、5p、8q、11q13、18p等。其中，Cyclin D1基因在11q13区域的扩增与肿瘤的进展密切相关，其过表达可能通过调节G1/S期检查点促进肿瘤细胞增殖。P63基因是p53家族成员之一，在鳞癌中也显示致癌潜力，通常位于3q臂。

此外，染色体区域3p、5q、8p、9p、18q和21q的缺失在喉癌中同样常见，尤其是18q缺失通常预示着较差的预后。最常见的缺失区域位于9p21-22，这一区域的丢失在多数侵袭性肿瘤以及早期癌前病变中都能观察到。CDKN2A基因（编码p16蛋白）是9p21内的关键抑癌基因，作为Cyclin D1/CDK4通路的强效抑制因子，对细胞周期调控至关重要。值得注意的是，p16的扩增并不一定伴随Cyclin D1的失活。此外，p16的替代阅读框产物ARF也通过不同机制发挥抑癌作用。实验研究显示，无论是p16还是ARF的表达，均能显著抑制头颈癌细胞生长。

约 14% 的头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）样本存在 p16 基因的杂合性缺失（LOH），这表明该区域的丢失在喉癌的发生和进展中具有潜在关键作用。此外，9p21 区域还编码另一种关键抑癌蛋白——p14^ARF，其通过调控 MDM2 来稳定 p53，从而在细胞应激反应中发挥抑制肿瘤的功能。因此，该区域的结构变异不仅影响 p16，还可能扰乱 p14^ARF-p53 通路，加速细胞周期失控与肿瘤发生。

染色体 17p13 区域的丢失也与 SCCHN 有关，特别是其中的 TP53 基因，它在 DNA 损伤反应、细胞周期控制和凋亡中的作用广为人知。p53 的突变或功能缺失在喉癌中极为常见，尤其是在吸烟相关病例中。其功能丧失与肿瘤对放疗或化疗耐受性增强相关，这可能影响喉癌保存治疗的效果。

此外，EGFR 的扩增或过表达在 SCCHN 中也很普遍，尤其是在喉癌中。EGFR 的激活可驱动细胞增殖、存活和转移，其表达水平与预后不良、治疗抵抗及疾病复发相关。因此，EGFR 不仅作为潜在的预后标志物，也是当前靶向治疗的重要对象之一。尽管临床上已使用 EGFR 抑制剂（如西妥昔单抗），但其疗效差异显著，提示需要整合更多分子标志物以识别受益人群。

Notch 信号通路也在喉癌中受到关注。该通路的活性调节着细胞分化和增殖，在不同的肿瘤中表现出双重角色。研究发现 Notch1 突变可能在某些 SCCHN 亚型中发挥肿瘤抑制作用，但也有证据显示其异常激活促进癌变，特别是在上皮来源的肿瘤中。

DNA 损伤修复通路的基因突变亦在喉癌患者中表现出高度多样性。特别是 NER（核苷酸切除修复）通路中的关键因子，如 ERCC1、XPD 和 RAD23B，在维持基因组稳定性中扮演重要角色，其变异可能不仅增加患癌风险，还与治疗预后相关。例如，ERCC1 的表达下调与化疗敏感性增强有关，而 RAD23B 的突变则可能增强肿瘤细胞的耐药性。

最后，VRK1（vaccinia-related kinase 1）是一种与细胞周期调控相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，在喉癌组织中表达上调。VRK1 可促进组蛋白 H3 磷酸化，调节染色质重塑与基因表达，进而影响肿瘤细胞的增殖和凋亡过程。靶向 VRK1 的抑制剂目前在前期研究中表现出抑癌潜力，有望成为未来喉癌精准治疗的突破口。

佳学基因观点

喉癌的分子生物学研究正处于快速发展阶段。尽管目前的治疗方案在早期喉癌中已取得较好控制效果，但对于晚期或复发病例，仍需更具选择性和靶向性的策略。整合生物标志物、基因多态性分析以及新型靶点研究，将为喉癌的个体化治疗提供新的路径，也有望在未来实现更高的生存率和更优的喉功能保留质量。