【佳学基因检测】基因解码基因检测揭示癌症 风险基因BRCA1和BRCA2导致青少年综合征性智力障碍

同一基因突变导致多种疾病对基因解码基因检测的需求

BRCA1和BRCA2基因的致病性基因突变与乳腺癌和卵巢癌的风险增加有关。同一个体的两个基因同时发生突变是罕见的，但在识别时会带来特定的挑战。因为它需要通过多基因检测包（多基因面板测试）或者是基因解码所采用的全外显子或全基因组测序分析。佳学基因检测介绍了一名患有综合征性智力障碍的 15 岁女性患者，其外显子组再分析明确了致病性BRCA1和BRCA2突变的额外分析结果。这两个突变都是父系遗传。致病基因突变的功能分析基因解码讨论了这一发现在非语言智力残疾青少年的遗传咨询和癌症风险管理中带来的困难，以及对其家庭的影响。这个案例突出了基于全外显子组测序的基因解码分析在增加诊断率以及在儿科患者中发现可以采用的额外的发现。

关键词： 癌症早期发现,妇科,医学遗传学,偶然发现,智力障碍,儿科,预防与控制,全外显子组测序

癌症风险基因突变对综合征性智力障碍的影响

癌症风险致病基因突变的基因解码讨论了患有非语言智力障碍的青少年发现同时存在BRCA1和BRCA2突变的青少年所进行遗传咨询和癌症风险管理困难。这一病例突出了基于全外显子组测序的基因解码在提高诊断率以及进行除主要关注疾病的病因发现以外其他病因发现的重要性。

1. 癌症风险基因检测对其他疾病病因分析影响

乳腺癌易感基因 1 和2（BRCA1和BRCA2）中的生殖系致病变异与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征 (HBOC) 相关。这些基因的突变显著增加了女性和男性乳腺癌、卵巢癌的风险，在较小程度上增加了前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤（癌症风险因受影响的基因而异）。鉴于这些风险（以及在癌症诊断事件所揭示出的治疗效果不良相关性），尽早明确致病基因突变存在并进行癌症风险管理是获得优质生活的优先事项。BRCA1/2女性乳腺癌筛查致病变异依赖于从 30 岁开始的年度临床乳房检查、乳房 X 光检查和乳房 MRI。双侧预防性乳房切除术作为一种选择提供给患者，因为它可以将BRCA1/2突变患者的乳腺癌发病率降低 90% 或更多。不幸的是，没有任何筛查测试或算法被证明可以降低卵巢癌死亡率；连续经阴道超声和血清癌抗原 125 (CA-125)一种方法。在缺乏有效筛查计划的情况下，双侧输卵管卵巢切除术可以最大程度地降低高危女性患卵巢癌的风险：该手术已被证明可将卵巢癌的终生风险降低约 80%。

BRCA1和BRCA2基因（双杂合 [DH]）同时存在突变是罕见的事件。由于BRCA1突变乳腺癌和卵巢癌的诊断年龄较低等因素，双杂合（DH) 突变患者应与BRCA1突变携带者而不是BRCA2突变携带者类似地进行管理。然而，关于双杂合（DH) 突变患者的现有研究数据很少，而且都与成人病例有关。

佳学基因解码介绍了一名患有耐药性癫痫、非语言智力障碍的 15 岁女性患者，其最初的基因检查无法确诊。这家人同意进行全外显子组测序（WES），同时要求进行除主要关注点以外其他解码结果。外显子组基因解码分析确定与主要关注点有关的遗传自父亲的致病性BRCA2变异第二发现。两年后，外显子组再分析显示，候选基因中具有不确定意义的双等位基因变异可以解释她的神经发育问题，NHL 重复序列 2 ( NHLRC2 )，以及新的次要发现，致病性BRCA1变异，也是父系起源。

这个案例突出了基于WES基因解码分析在儿科和青少年患者中的可以发现除主要关注点以外额外健康问题的医学原因，从而带来健康管理方式与方法。此外，它拓展了基于 WES的基因解码可以进行额外发现这一普遍现象的意义，并在后续数年的再分析中提高对致病基因发现率，并提高诊断率。

2. 病案或者是病例介绍

患者是非近亲父母的第二个孩子。该患者在 37.5 周时因无并发症妊娠后的母体偏头痛而通过引产出生。她在出生时有一些轻微的呼吸窘迫，很快就会好转。她的出生体重为 3.03 公斤（第 54 个百分位）。作为婴儿，她因含乳无效而出现喂养困难，但通过奶瓶喂养适当增加了体重。4个月大时有斜颈病史。

她在 9 个月大之前符合运动功能发育指标，之后观察到显著的运动延迟。她在 18 个月大时以蹲姿行走。目前，16岁的她可以独立短距离行走，步态不寻常，后凸姿势；她需要不断的监督。她的精细运动技能从未超越童年，并且受到限制。她说了几句话，然后又丢了，她仍然是非语言的。作为婴儿，她有惊吓行为，类似于痉挛；然而，脑电图（EEG）并未提示婴儿痉挛。6 岁时，她开始出现失神发作和部分性和全身性强直-阵挛性癫痫发作，此后一直持续。她的癫痫被归类为难治性癫痫，由于几种抗癫痫药失效，她目前使用迷走神经刺激器进行控制。该患者还在 7 岁时被诊断出患有乳糜泻，原因是持续性腹泻导致高钠血症和住院，以及对无麸质饮食的临床反应（未进行活检）。

4 至 10 岁之间的基因检测正常，包括染色体微阵列分析、Angelman、Rett 综合征检测、综合癫痫基因检测和线粒体 DNA 检测。随后，在其他机构进行了临床三人组 WES基因检测，但是没有建立起基因突变与患病发病原因之间的相关性，在这次检测者发现了BRCA2基因 (c.475+1G>T) 致病性变异，该变异来自父亲。通过这次基因检测，通过基因解码遗传咨询师的帮助，患者 41 岁的父亲明确了与BRCA2致病性突变相关的癌症风险。开始老每年一次的血清前列腺特异性抗原 (PSA) 检测以早期筛查列腺癌，同时转诊至泌尿科进行持续监测。

三年后，因接受到关于基因解码方面的知识，加上基因组医学知识的快速积累以及可用于分析的新基因，患者家属及病人选择进行基于全外显子组基因测序的数据重新分析。外显子组再分析确定了候选基因NHLRC2上存在双等位基因突变（每个等位基因有一个突变）。据基因解码数据，其中一种变异是致病的（c.1750delC），并且是从她的母亲那里遗传的。另一个变体在其他基因检测分析中被确定为意义不确定的基因突变（c.2074 G>T），并且是从她父亲那里遗传的。外显子组测序的再分析证实了先前鉴定的BRCA2致病变异，并在BRCA1基因中发现了一个新的致病变异（c.5096G>A），该变异同样遗传自患者的父亲。位于BRCA1基因上的这一 c.5096G>A突变最初被归类为意义不确定的变体。然而，在 2018 年，使用多种分析方法对 129 个家族的大型队列进行的分析证实，c.5096G > A BRCA1基因突变与中等癌症风险相关（与普通BRCA1的截断基因突变相比）。这一突变在先证者患者中被验证。有趣的是，与典型的BRCA1致病性变异相比，该变异被发现具有较低的相关癌症风险（女性在 70 岁时患乳腺癌的风险为 20%，患卵巢癌的风险为 6%）。

基因解码在仔细进行家族史分析时，发现患者祖母在 40 多岁时患有乳腺癌。外祖母64岁患结肠癌。无其他恶性肿瘤家族史。患者的母亲患有偏头痛。她的父亲和祖母患有克罗恩病。家庭中没有患有癫痫发作、智力残疾或其他神经系统问题的人。

鉴于患者的严重智力障碍和对日常生活活动的有效依赖，没有独立生活或组建家庭的前景。因此，她的家人比典型的预防性手术干预更早地想知道。进行了妇科咨询以审查遗传学和其他临床挑战。这最初集中在患者的功能、月经和卫生方面的挑战以及她的发育迟缓，进一步的讨论集中在对患者和家庭背景下的治疗选择的反应上。家庭决策的重大挑战之一是手术与更保守或医疗选择相比的发病率和预期寿命。

这些侵入性手术的风险和潜在并发症，如疼痛、感染，以及更重要的长期影响，包括更年期过早、骨质疏松症风险增加和最终影响生活质量的心血管疾病，超过了癌症预防的微小差异。通过转诊给妇科医生的早期干预咨询对于管理家庭的期望至关重要，重点是平衡患者当前的需求与未来的期望。因此，家人同意放弃任何预防性手术干预，直到生命后期，并提供适当的咨询。

3. 采用基于全外显子的基因解码基因检测对提高检出率、发现额外医学结查的分析

由于新发现的疾病基因和升级的疾病基因变异分类等因素，WES的再分析可以将分子诊断率提高10%~20%。对患者的 WES 进行再分析，确定了候选基因NHLRC2中的双等位基因变异。该基因的变异仅被报道与以纤维化、神经变性和脑血管瘤病 (FINCA) 为特征的严重疾病有关。尽管 WES 再分析尚未导致确诊的诊断或患者神经系统管理的变化，但它提供了一个额外但不相关的风险因素，并揭示了一个可以进一步研究的潜在候选基因。因此，外显子组再分析是未确诊的罕见遗传病的第一步，可以因新发现而改变临床管理，并最终使患者及其家人受益。需要考虑的一个警告是，再分析会增加偶然/次要结果的可能性；因此，仔细的测试前咨询仍然必不可少。

在本例中，BRCA1和BRCA2致病变异的次要发现对患者及其直系亲属具有重要意义。对于先证者，由于智力障碍，定期和终生进行影像监测可能会带来挑战；因此，降低风险的干预措施，如预防性双侧乳房切除术和输卵管卵巢切除术，可以为预防癌症提供最佳保护。历史数据表明，与单一杂合子女性相比，双杂合（DH) 个体的先进癌症发病时间大约提前 10 年。

目前，治疗计划侧重于患者的生活质量，特别是管理激素对癫痫发作的影响。关注月经史，患者有规律的月经周期，但有时会出现呕吐，与围经期基线相比，这导致癫痫发作活动增加。值得注意的是，联合使用激素避孕药已成为一种降低卵巢癌风险的方法（估计为 40%–50%），包括BRCA1/2携带者。使用复方激素避孕药的BRCA1/2携带者患乳腺癌的风险没有增加或减少。因此，该患者最初尝试服用激素避孕药和后来的仅含孕激素的避孕药，但由于烦躁和乳房发育等副作用，避孕药被停用。因此，正在试验每月注射一次亮丙瑞林，一种促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物。此外，患者的母亲目前正在记录她的行为、情绪和月经期间的癫痫发作，以确定这是否是一个可行的选择。

次要发现还促使对可能具有家族致病性变异并需要加强监测和早期干预的高危亲属进行级联检测。一些家庭成员目前正在寻求遗传咨询和BRCA1和BRCA2变异测试，以确定他们的携带者身份。

4. 基于全外显子测序的临床获益方式的共识

我们的案例以在患有综合征性智力障碍的儿科患者中发现多种遗传性癌症易感性突变所带来的独特挑战为特色。这个罕见的案例突出了 WES 再分析的潜在增加诊断率和二次医学可操作结果的不可预见的后果，特别是在儿科和青少年患者中。这些后果也延伸到可能需要进一步检测并可能增加监测和早期干预的高危亲属。因此，在这些罕见的情况下，适当的咨询、转诊给适当的专家和基于证据的管理，并承认遗传性癌症筛查和管理指南通常会根据新信息及时改变，对于医生、患者及其家人来说是必不可少的。

(责任编辑：佳学基因)

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