【佳学基因检测】CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因多态性基因检测如何预测肺癌风险？

肿瘤基因检测与靶向药物选择导读：

背景

许多研究已经检查了 CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因多态性与不同人群肺癌风险之间的关联，但他们的结果并不一致。

方法

为了更正确地评估这种关系，进行了荟萃分析和审查。在 PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 数据库中搜索截至 2010 年 6 月发表的病例对照研究。提取数据并计算具有 95% 置信区间 (CI) 的汇总优势比 (OR)。

结果

最终，纳入了 64 项研究，包括来自 49 个 MspI 基因型病例对照研究的 18,397 名受试者和来自 40 个外显子 7 基因型病例对照研究的 18,518 名患者。肺癌风险显着升高与 2 种 MspI 基因型变异相关（C 型与 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42；B 型和 C 型联合与 A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28) 在总人口中。在分层分析中，在亚洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群中发现了显着相关性，而不是在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中。然而，在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中观察到 CYP1A1 外显子 7 的结果不一致，外显子 7 多态性的两个变体与肺癌风险显着升高相关（对于 Val/Val 与 Ile/Ile：OR = 1.24, 95% CI = 1.09-1.42；(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile: OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24) 在总人口中。在分层分析中，在亚洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中发现了显着的相关性，而不是在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中。此外，在吸烟人群中发现了 CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因的显着关联，而在非吸烟人群中未发现。

结论

该荟萃分析表明，CYP1A1 的 MspI 和外显子 7 多态性与肺癌易感性增加相关，并且 CYP1A1 多态性的两种基因型与吸烟之间存在相互作用，但这些关联因不同种族人群、肺癌组织学类型和性别而异病例和对照人群。

关键词： CYP1A1，多态性，肺癌，易感性，Meta分析

1. 基因检测与靶向药物基础知识：

尽管诊断和治疗技术有所改进，但肺癌仍然是全球最致命的癌症。其发病率在世界许多地区尚未见顶，特别是在中国，已成为全球重大公共卫生挑战。肺癌发生的机制尚不清楚。尽管吸烟是肺癌的主要原因，但并非所有吸烟者都会患肺癌，这表明遗传易感性等其他原因可能会导致个体肺癌风险的变化。许多环境致癌物需要通过药物代谢酶进行代谢激活。近年来，一些常见的低外显率基因被认为是潜在的肺癌易感基因。

细胞色素 P450 1A1 (CYP1A1) 将几种疑似致癌物，特别是多环芳烃 (PAHs) 代谢成高活性中间体。这些化合物与 DNA 结合形成加合物，如果不加以修复，就会引发或加速致癌作用。虽然 PAHs 在环境中无处不在，但引起最大关注的显着暴露源包括吸烟、空气污染、饮食和某些职业。已经描述了 CYP1A1 基因的两个功能上重要的非同义多态性，即外显子 7 中密码子 462 的碱基取代，导致异亮氨酸被缬氨酸取代（Ile462Val（外显子 7））（国家生物技术信息中心单核苷酸多态性（SNP）标识符rs1048943；腺嘌呤 (A) 到 2455 (2455A.G) 核苷酸处的鸟嘌呤 (G) 取代和 3'-非翻译区 MspI 位点的点突变 (胸腺嘧啶 (T) 到胞嘧啶 (C)) (rs4646903; 3801T.C) 。MspI 限制性位点多态性导致三种基因型：没有 MspI 位点的主要纯合 m1 等位基因（基因型 A）、杂合子（基因型 B）和具有 MspI 位点的纯合罕见 m2 等位基因（基因型 C）。外显子 7 限制性位点多态性导致三种基因型：主要纯合子 (Ile/Ile)、杂合子 (Ile/Val) 和稀有纯合子 (Val/Val)。

Kawajiri 及其同事于 1990 年在亚洲研究人群中新颖报道了 CYP1A1 多态性与肺癌之间的关联 (Febs Lett 1990;263:131-133)，之后许多研究分析了 CYP1A1 多态性对肺癌风险；然而，没有达成明确的共识。此外，3 项荟萃分析报告了相互矛盾的结果。Houlston RS 在 Le Marchand L 等人进行的荟萃分析中发现，2000 年 MspI 多态性与肺癌风险之间没有统计学上的显着关联。仅包括 11 项研究，外显子 7 多态性与肺癌风险无关。时 × 然而，在仅包括中国人群的荟萃分析中指出，CYP1A1 MspI 和外显子 7 多态性携带者患肺癌的风险更大。

一项研究可能不足以检测多态性对肺癌的微小影响，特别是在相对较小的样本量中。各种类型的研究人群和研究设计也可能促成了这些不同的发现。为了阐明 CYP1A1 多态性对肺癌风险的影响，肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组对迄今为止所有符合条件的病例对照研究进行了更新的荟萃分析，并根据种族来源、肺癌的组织学类型、病例和对照人群的性别和吸烟状况。

2。材料和方法

2.1 出版物检索

肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组使用术语“CYP1A1”、“Cytochrome P450 1A1”、“polymorphism”和“肺癌。” 应用了 2010 年 6 月的日期上限；没有使用较低的日期限制。搜索是在没有任何语言限制的情况下进行的，重点是在人类身上进行的研究。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组还查阅了 Cochrane 图书馆的相关文章。同时，手动搜索评论和检索文章的参考列表。当相同的患者群体出现在多个出版物中时，只有最近的或完整的研究被纳入该荟萃分析。

2.2 纳入标准

纳入研究必须满足以下标准：他们（1）评估了 CYP1A1 基因多态性和肺癌风险；(2)分别为病例对照研究或嵌套病例对照研究；(3) 分别提供肺癌病例和对照中 CYP1A1 MspI 和外显子 7 多态性的个体基因型数量；(4) 证明基因型在对照组之间的分布处于哈代-温伯格平衡。

2.3 数据提取

根据上述纳入标准，由 2 位作者独立从所有符合条件的出版物中仔细提取信息。分歧通过两位作者之间的讨论得到解决。

从每项研究中收集以下数据：第一作者的姓氏、出版年份、种族、病例和对照的总数，以及分别携带 MspI 和外显子 7 基因型的病例和对照的数量。如果主要研究中未报告任何类别的数据，则将这些项目指定为“不适用”。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组没有联系主要研究的作者索取信息。种族分为亚洲人、高加索人和混合种族。在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中，肺癌的组织学类型分为肺鳞状细胞癌（SCC）、腺癌（AC）和小细胞肺癌（SCLC）。吸烟史的定义非常复杂。如果每天吸烟的数量或烟草产品的类型发生变化，则吸烟史涵盖不同时期。香烟类型分为过滤或未过滤的商业产品和当地传统手工制作的 khii yo 和 yamuan，均未过滤。根据一般标准，不吸烟者被定义为一生中吸烟量少于 100 支的受试者。尽管研究中从不吸烟状态的正确定义略有不同，但在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中，吸烟状态被分为非吸烟者（或从不吸烟者）和吸烟者（无论吸烟程度如何）。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组没有要求将研究纳入肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析的最低患者数量。非吸烟者被定义为一生中吸烟少于 100 支的受试者。尽管研究中从不吸烟状态的正确定义略有不同，但在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中，吸烟状态被分为非吸烟者（或从不吸烟者）和吸烟者（无论吸烟程度如何）。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组没有要求将研究纳入肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析的最低患者数量。非吸烟者被定义为一生中吸烟少于 100 支的受试者。尽管研究中从不吸烟状态的正确定义略有不同，但在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中，吸烟状态被分为非吸烟者（或从不吸烟者）和吸烟者（无论吸烟程度如何）。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组没有要求将研究纳入肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析的最低患者数量。

2.4 统计分析

使用具有 95% CI 的 OR（优势比）来确定 CYP1A1MspI 和外显子 7 多态性与肺癌风险之间的关联强度。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组评估了变异组合（即，MspI 的 B 型和 C 型以及外显子 7 的 Ile/Val 和 Val/Val）与野生型纯合子（MspI 的 A 型和外显子 7 的 Ile/Ile）组合的这种风险）。

计算了风险的汇总 OR。按种族进行亚组分析。异质性假设通过基于卡方的 Q 检验进行评估。Q 检验的 AP 值大于 0.10 表明研究之间缺乏异质性，因此通过固定效应模型（Mantel-Haenszel 方法）计算每项研究的汇总 OR 估计值。否则，使用随机效应模型（DerSimonian 和 Laird 方法）。此外，还进行了按种族、性别和肺癌组织学类型分层的亚组分析。

进行单向敏感性分析以确定结果的稳定性——荟萃分析中的每项单独研究都被省略以反映单独数据集对汇总 OR 的影响。

通过漏斗图估计潜在的发表偏倚，其中将每项研究的 log (OR) 标准误差与其 log (OR) 作图。不对称图表明存在发表偏倚。漏斗图不对称性通过 Egger 线性回归测试评估，这是一种线性回归方法，可在 OR 的自然对数标度上测量漏斗图不对称性。正如 Egger 所建议的那样，截距的显着性由 t 检验确定（P < 0.05 被认为是具有统计学意义的发表偏倚）。

所有计算均使用 STATA 10.0 版（Stata Corporation，College Station，TX）进行。

3. 结果

3.1 研究特点

审查了 257 篇可能相关的引文，64 篇出版物符合纳入标准并被纳入肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析。研究检索流程如图1。

表格1介绍了这些研究的主要特征。对于 MspI 基因型，最终分析了 7658 例肺癌病例和 11839 例对照的 49 项研究。Raimondi 的研究对高加索人和亚洲人的数据进行了分类；因此，在汇总亚组分析中，研究中的每一组都被单独考虑。对于外显子 7 多态性，分析了 6067 例肺癌病例和 12451 例对照的 40 项研究。

图1：搜索策略流程图。

表格1

CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因型在本荟萃分析中包括的肺癌病例和对照中的分布

第一作者年	种族（原籍国）	总样本量（病例/对照）	MspI基因型肺癌病例			MspI 基因型的对照			外显子7基因型肺癌病例			外显子7基因型的控制
			B型	C型	A型	B型	C型	A型	Ile/Val	值/值	伊莱/伊莱	Ile/Val	值/值	伊莱/伊莱

川尻 K-1990	亚洲（日本）	68/104	28	16	24	42	11	51	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
特弗雷 T-1991	高加索人（挪威）	221/212	47	2	172	43	2	167	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
希尔沃宁 A-1992	高加索人（芬兰）	87/121	22	0	65	24	2	95	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
盾牌 PG-1993	混合人群	56/48	11	2	43	12	3	33	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
中地 K-1993	亚洲（日本）	31/127	7	13	11	55	11	61	11	6	14	44	4	79
亚历山大AK-1994	高加索人（瑞典）	296/329	44	4	248	52	1	276	16	0	280	23	0	306
凯尔西 KT -1994	混合（非裔美国人）	72/97	11	1	60	21	2	74	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
坎特莱 AM-1995	高加索人（爱丁堡）	129/281	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	21	2	106	33	3	245
木原 M-1995	亚洲（日本）	97/258	45	16	36	105	41	112	31	5	59	98	14	143
许XP-1996	高加索人（美国）	207/238	35	2	170	48	2	233	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
加西亚-克洛萨M-1997	混合人群	416/446	75	4	337	73	4	369	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
石部 N-1997	混合（墨西哥和非洲）	171/295	68	12	91	106	35	154	31	7	132	70	20	204
洪永生-1998	亚洲（韩国）	85/63	45	6	34	31	3	29	68	1	16	60	1	2
太奥利E-1998	混合人群	105/307	30	9	59	101	18	170	8	1	94	18	0	272
杉村 H-1998	亚洲（日本）	247/185	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	94	28	125	84	7	94
勒马尔尚 L-1998	混合人群	341/456	121	35	183	160	44	250	68	6	263	105	13	335
薛KX-1999	亚洲（中国）	103/131	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	31	18	54	36	11	36
胡永利-1999	亚洲（中国）	59/132	22	15	22	76	22	34	33	7	19	102	9	21
伦敦 SJ-2000	亚洲（中国）	214/669	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	39	8	167	130	27	512
德雷斯勒 CM-2000	高加索人（美国）	158/149		37*	121		17*	132	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
宋N-2001	亚洲（中国）	217/404	129	28	60	175	56	173	130	9	78	181	13	210
拉特纳辛格 D-2001	高加索人（美国）	282/324	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	36	3	243	48	3	273
醌类 L-2001	高加索人（智利）	60/174	29	10	16	38	16	86	35	10	15	52	14	54
陈S-2001	亚洲（中国）	106/106	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	38	10	58	33	3	70
薛KX-2001	亚洲（中国）	106/106	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	38	10	58	33	3	33
尹LH-2002	亚洲（中国）	84/84	34	13	37	38	18	28	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
周学文-2002	亚洲（中国）	92/98	43	15	34	34	13	51	66	11	15	65	6	65
蔡XL-2003	亚洲（中国）	91/138	23	36	32	46	39	53	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
清原 C-2003	亚洲（日本）	158/259	64	17	77	115	28	116	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
太油E-2003	混合人群	109/424 MspI 110/707外显子7	20	5	84	75	4	345	16	1	93	70	2	635
王J-2003	亚洲（中国）	162/181	76	22	64	78	38	65	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
迪亚莱娜 IA-2003	高加索人（希腊）	122/178	28	5	89	45	3	130	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
董CT-2004	亚洲（中国）	82/91	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	36	18	28	32	10	32
顾YF-2004	亚洲（中国）	180/224		129 *	51		138*	86	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
梁GY-2004	亚洲（中国）	152/152	82	20	50	71	11	70	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
陈SD-2004	亚洲（中国）	58/62	15	23	20	20	18	24	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
杨XR-2004	亚洲（中国）	200/144	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	96	11	90	39	7	98
Sobti RC-2004	亚洲（印度）	100/76	45	6	49	29	5	42	67	29	4	53	15	8
文茨拉夫 AS-2005	高加索人（美国）	128/181	35	0	93	30	4	116	5 #		124	14 #		134
扳手 MR-2005	混合人群	371/944 MspI 363/930外显子7		166*	205		472*	472		64 #	302		219 #	711
吴DP-2005	亚洲（新加坡）	126/162	61	22	41	87	19	56	39	13	74	63	7	91
拉森 EJ-2005	高加索人（澳大利亚）	1050/581	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	84	8	958	27	2	552
雷蒙迪 S-2005	白种人	165/519 MspI 175/723外显子7		43*	122		102*	417		32 #	143		67 #	656
雷蒙迪 S-2005-2	亚洲人	46/138 MspI 60/212 外显子7		28*	18		95*	43		30 #	30		96 #	116
斯雷亚 L-2005	亚洲（印度）	146/146	53	22	71	45	8	93	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
阿多尼斯 M-2005	混合人群	57/103	31	11	15	33	26	44	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
别洛古波娃-2006	高加索人（俄罗斯）	141/450	35	2	104	90	3	357	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
李博士-2006	亚洲（中国）	150/152	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	104	14	32	105	8	105
皮萨尼 P-2006	亚洲（泰国）	211/408	87	55	26	155	78	53	79	10	78	129	23	135
杨MH-2007	亚洲（韩国）	314/349	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	116	16	182	111	18	220
陶WH-2007	亚洲（中国）	47/94	19	4	24	37	14	43	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
科特 ML-2007	混合人群	354/440	80	5	269	95	6	339	19	0	326	34	6	400
夏Y-2008	亚洲（中国）	58/116	36	5	17	58	18	40	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
齐XS-2008	亚洲（中国）	53/72	29	7	17	38	11	23	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
尹KA-2008	亚洲（韩国）	213/213	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	76	10	127	87	10	116
加列戈斯-阿雷奥拉-2008	混合人群	222/248	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	91	40	91	104	11	133
沙阿PP-2008	亚洲（印度）	200/200		94*	106		63*	137		67 #	133		44 #	156
库马尔 M-2009	亚洲（印度）	93/253	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	17	3	73	40	3	210
科特 ML-2009	混合人群	502/523	109	14	373	110	7	402	38	0	464	32	2	489
本间 HN-2009	混合人群	200/264	76	11	113	94	9	161	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
克林奇 J-2009	亚洲（泰国）	85/82		66*	19		66*	16		47 #	33		42 #	38
蒂莫菲耶娃 MN-2009	高加索人（德语）	619/1264	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	248	61	260	545	117	585
沙菲SM-2009	亚洲（印度）	109/163		81*	28		85*	78	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
金宇-2010	亚洲（中国）	124/154		71*	79		70*	80	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用	不适用
莱特 CM-2010	高加索人（澳大利亚）	1040/784	219	24	797	128	10	646	103	8	929	40	3	741

NA，不适用；*，TypeB和TypeC基因型的组合数；#，组合的 Ile/Val 和 Val/Val 基因型的数量。

在 64 篇出版物中，50 篇以英文出版，14 篇以中文出版。样本量从 104 到 1824 不等。所有病例均经组织学证实。对照组主要是健康人群，并与年龄、种族和吸烟状况相匹配。

MspI有26组亚洲人，11组高加索人，12个混合人群；对于外显子7，有22组亚洲人，10组高加索人，8个混合人群。对照受试者中的所有多态性均处于Hardy-Weinberg平衡。

3.2 Meta分析结果

3.2.1 CYP1A1 MspI 变异与肺癌风险的关联

桌子

表2

2列出主要结果。总体而言，肺癌风险显着升高与 CYP1A1 MspI 的 2 种变体相关（C 型与 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42，异质性P = 0.003；B 型和 C 型组合与A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28，异质性P = 0.000）（图2）。

表 2

本荟萃分析中 CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因多态性的各种对比的总结 OR

亚组分析	MspI基因型			外显子7基因型
	对比	研究	OR（95%）PH	对比	研究	OR（95%）PH
全部的	C型与A型（B型+C型）与A型	49	1.26(1.12-1.42) 0.003 1.20(1.13-1.28) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	40	1.24(1.09-1.42) 0.004 1.15(1.07-1.24) 0.000
种族
亚洲人	C型与A型（B型+C型）与A型	26	1.24(1.12-1.43) 0.004 1.30(1.17-1.44) 0.002	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val)vs Ile/Ile	22	1.22(1.16-1.59) 0.016 1.21(1.09-1.34) 0.000
白种人	C型与A型（B型+C型）与A型	11	1.25(1.09-1.36) 0.053 1.35(1.18-1.54) 0.046	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	10	1.24(1.17-1.43) 0.090 1.28(1.12-1.45) 0.000
混合人口	C型与A型（B型+C型）与A型	12	1.05(0.89-1.28) 0.140 1.02(0.92-1.14) 0.330	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	8	0.84(0.77-1.03) 0.090 0.92(0.79-1.06) 0.001
组织学类型
SCC	C型与A型（B型+C型）与A型	13	1.87(1.58-2.14)0.005 1.93(1.62-2.30) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	11	1.38(1.12-1.66) 0.004 1.42(1.18-1.70) 0.007
交流电	C型与A型（B型+C型）与A型	12	1.34(1.14-1.56)0.014 1.20(1.01-1.43) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	10	0.90(0.72-1.08) 0.005 0.95(0.79-1.15) 0.001
小细胞肺癌	C型与A型（B型+C型）与A型	8	0.96(0.70-1.26)0.864 1.06(0.77-1.45) 0.976	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	7	0.84(0.68-1.08)0.068 0.78(0.53-1.14) 0.039
性别
男性	C型与A型（B型+C型）与A型	3	1.39(1.23-1.79) 0.210 1.46(1.07-1.98) 0.380	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	7	1.18(0.92-1.35) 0.360 1.15(0.96-1.39) 0.298
女性	C型与A型（B型+C型）与A型	7	0.92(0.84-1.16) 0.003 0.85(0.71-1.02) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	3	1.29(1.08-1.51) 0.000 1.24(1.05-1.47) 0.002
吸烟状况		13			10
吸烟者	C型与A型（B型+C型）与A型		1.62(1.33-1.96) 0.000 1.75(1.44-2.13) 0.003	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile		1.84(1.36-2.08) 0.003 1.62(1.24-2.11) 0.004
不吸烟者	C型与A型（B型+C型）与A型		1.18(0.96-1.48) 0.086 1.09(0.90-1.33) 0.114	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile		1.18(0.96-1.38) 0.080 1.07(0.88-1.31) 0.002

异质性检验 Q 检验的P h P 值

图 2：对于 B 型和 C 型与 A 型的组合，与 CYP1A1 MspI 相关的肺癌风险的森林图（随机效应模型）。每个框代表 OR 点估计，其面积与研究的权重成正比。菱形（和虚线）代表总体汇总估计，CI 由其宽度表示。不间断的垂直线设置为空值（OR = 1.0）。

在按种族进行的分层分析中，在亚洲人中，C 型与 A 型（OR = 1.24, 95% CI = 1.12-1.43； P = 0.004 异质性）、B 型和 C 型组合与 A型的风险显着增加（ OR = 1.30，95% CI = 1.17-1.44；异质性P = 0.002）。在白种人中，C 型与 A 型（OR = 1.25；95% CI = 1.09-1.36；P = 0.052 异质性）、B 型和 C 型组合与 A 型（OR = 1.35；95% CI = 1.18-1.54；异质性P = 0.046）。然而，在混合人群中，没有观察到显着的关联（表

（表2）。

64 项研究中有14 项检查了 CYP1A1 MspI 基因型与不同组织学类型肺的风险之间的关系癌症包括 SCC、AC 和 SCLC。在肺 SCC 和肺 AC 中，C 型与 A 型、B 型和 C 型联合与 A 型的风险显着增加。然而，在肺 SCLC 中，C 型与 A 型均未观察到显着相关性（OR = 0.96；95% CI = 0.70-1.26；P= 0.864（异质性）或 B 型和 C 型结合与 A 型（OR = 1.06；95% CI = 0.77-1.45；P = 0.976 异质性）（图3）。

图 3：与 CYP1A1 MspI 相关的肺癌风险的森林图（随机效应模型），用于按肺癌组织学类型分层的 B 型和 C 型与 A 型的组合。

64项研究中有7项包括CYP1A1 MspI基因型与按性别（男性和女性）分层的肺癌风险的关联。对于男性人群（3 项研究），C 型与 A 型（OR = 1.39；95% CI = 1.23-1.79；P = 0.210 异质性）、B 型和 C 型联合与 A 型（OR = 1.46；95% CI = 1.07-1.98；异质性P = 0.380）。然而，对于女性人群（7 项研究），C 型与 A 型均未观察到显着相关性（OR = 0.92；95% CI = 0.84-1.16；P= 0.003 异质性）或 B 型和 C 型结合与 A 型（OR = 0.85；95% CI = 0.71-1.02；P = 0.000 异质性）（图4）。

图 4：按人口性别分层的 B 型和 C 型与 A 型组合的与 CYP1A1 MspI 相关的肺癌风险的森林图（随机效应模型）。

64 项研究中有13 项包括 CYP1A1 MspI 基因型与按吸烟状况分层的肺癌风险（非吸烟者或从不吸烟者和吸烟者）的关联）。对于吸烟者，C 型与 A 型（OR = 1. 62；95% CI = 1.33-1.96；P = 0.000 异质性）、B 型和 C 型组合与 A 型（OR = 1.75； 95% CI = 1.44-2.13；P= 0.003 异质性）。然而，对于非吸烟者，C 型与 A 型（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.186；P = 0.086 异质性）或 B 型和 C 型结合与 A 型（OR = 1.09；95% CI = 0.90-1.33；异质性P = 0.114）（图

（图5）。

图 5：根据人群吸烟状况分层的 B 型和 C 型与 A 型组合的与 CYP1A1 MspI 相关的肺癌风险的森林图（随机效应模型）。

3.2.2 CYP1A1外显子7变异与肺癌风险的关联

对于荟萃分析中的所有研究，基因型、肺癌风险增加与 2 个外显子 7 变异相关（对于 Val/Val 与 Ile/Ile：OR = 1.24，95% CI = 1.09-1.42，P = 0.004异质性；对于 Ile/Val 和 Val/Val 组合与 Ile/Ile：OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24, P = 0.000 异质性）（图6）。

图 6：联合 Ile/Val 和 Val/Val 与 Ile/Ile 的 CYP1A1 外显子 7 基因型相关肺癌风险的森林图（随机效应模型）。

在按种族进行的分层分析中，Val/Val 与 Ile/Ile 的亚洲携带者的风险更高（OR = 1.22，95% CI = 1.16-1.59；异质性P = 0.016），Ile/Val 和 Val/Val 结合vs Ile/Ile（OR = 1.21, 95% CI = 1.09-1.34；P = 0.000 表示异质性）。Val/Val 与 Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.17-1.43； P = 0.090 异质性）和 Ile/Val 和 Val/Val 组合与 Ile/Ile的白种人携带者中也观察到显着相关性（ OR = 1.28；95% CI = 1.12-1.45；异质性P = 0.000）。然而，在混合人群中，Val/Val 与 Ile/Ile 均未观察到显着相关性（OR = 0.84；95% CI = 0.77-1.03；P= 0.090（异质性）或 Ile/Val 和 Val/Val 组合 vs Ile/Ile（OR = 0.92；95% CI = 0.79-1.06；异质性P = 0.001）（表

（表2）。

64 项研究中的12 项] 研究了 CYP1A1 外显子 7 基因型与不同组织学类型肺癌（包括 SCC、AC 和 SCLC）的风险之间的关系. 在肺 SCC 中，观察到 Val/Val 与 Ile/Ile（OR = 1.38；95% CI = 1.12-1.66；P = 0.004 异质性）或 Ile/Val 和 Val/Val 组合与 Ile/Ile的风险显着增加（OR = 1.42；95% CI = 1.18-1.70；P= 0.007 表示异质性。然而，在肺 AC 和 SCLC 中，没有观察到 Val/Val 与 Ile/Ile 或 Ile/Val 和 Val/Val 组合与 Ile/Ile 的显着关联（图7）。

图 7：肺癌组织学类型与 CYP1A1 外显子 7 基因型联合 Ile/Val 和 Val/Val 与 Ile/Ile 相关的肺癌风险森林图（随机效应模型）。

64项研究中有8 项]包括CYP1A1外显子7基因型与按性别（男性和女性）分层的肺癌风险的关联。对于女性人群（3 项研究），观察到 Val/Val 与 Ile/Ile（OR = 1.29；95% CI = 1.08-1.51；P = 0.000 异质性）、Ile/Val 和 Val/Val 组合的风险显着增加vs Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.05-1.47；异质性P = 0.002）。然而，对于男性人群（7 项研究），没有观察到 Val/Val 与 Ile/Ile 的显着关联（OR = 1.18；95% CI = 0.92-1.35；异质性P = 0.360）或 Ile/Val 和 Val/Val 组合 vs Ile/Ile（OR = 1.15；95% CI = 0.96-1.39；异质性P = 0.298）（图8）。

图 8：按人口性别分层的 Ile/Val 和 Val/Val 与 Ile/Ile 组合的 CYP1A1 外显子 7 基因型相关肺癌风险的森林图（随机效应模型）。

64项研究中有10 项包括 CYP1A1 外显子7基因型与按吸烟状况（非吸烟者或从不吸烟者和吸烟者）分层的肺癌风险的关联。对于吸烟者，观察到 Val/Val 与 Ile/Ile（OR = 1.84；95% CI = 1.36-2.08；异质性P = 0.003）、Ile/Val 和 Val/Val 组合与 Ile/Ile 的风险显着增加（ OR = 1.62；95% CI = 1.24-2.11；异质性P = 0.004）。然而，对于非吸烟者，Val/Val 与 Ile/Ile 没有显着相关性（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.38；P= 0.080（异质性）或 Ile/Val 和 Val/Val 组合 vs Ile/Ile（OR = 1.07；95% CI = 0.88-1.31；异质性P = 0.002）（图

9）。

图 9：根据人群吸烟状况分层的 Ile/Val 和 Val/Val 与 Ile/Ile 组合的 CYP1A1 外显子 7 基因型相关肺癌风险的森林图（随机效应模型）。

3.3 敏感性分析

在省略每项单独研究时，相应的汇总 OR 没有发生重大变化（数据未显示）。

3.4 发表偏倚

进行 Begg 漏斗图和 Egger 检验以确定任何发表偏倚。漏斗图没有表现出任何明显的不对称（图10和

和 11）。通过 Egger 检验（用于提供漏斗图对称性的统计证据）没有发表偏倚的证据（MspI 的发表偏倚 P = 0.558，外显子 7 的发表偏倚 P = 0.722）。

图 10：Begg 的 CYP1A1 MspI 基因多态性和 B 型和 C 型与 A 型组合的肺癌风险的漏斗图。

图 11：Begg 的 CYP1A1exon7 基因多态性和 Ile/Val 和 Val/Val 与 Ile/Ile 组合的肺癌风险的漏斗图。

4。讨论

CYP 基因是内质酶和胞质酶的大家族，它们分别催化反应性亲电子化合物的活化和解毒，包括许多环境致癌物（例如苯并[a]芘）。CYP1A1 是一种 I 期酶，可调节主要类别的烟草致癌物（如芳香胺和 PAH）的代谢活化。因此，它可能会影响环境致癌物的代谢并改变肺癌的易感性。这项荟萃分析探讨了 CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因多态性与肺癌风险之间的关联，并进行了按种族、肺癌组织学类型、性别和病例和对照人群的吸烟状况分层的亚组分析。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的结果表明 CYP1A1 MspI 基因多态性与亚洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群的肺癌风险之间存在显着关联，而在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中未发现显着关联。有趣的是，在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中观察到 CYP1A1 外显子 7 多态性的结果不一致。对于 CYP1A1 外显子 7 基因多态性与肺癌风险之间的关联，在亚洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中发现了显着的关联，在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中未发现显着关联。此外，在吸烟人群中发现 CYP1A1 MspI 和外显子 7 多态性与非吸烟人群之间存在显着关联。

当根据种族分层时，在亚洲人和白种人中发现 2 个 MspI 基因型变体的风险显着增加，但在混合人群中未发现显着相关性。对于外显子 7 多态性，在亚洲人和白种人中发现了相同的风险，而不是在混合人群中。这些发现表明 CYP1A1 MspI 的多态性和外显子 7 的多态性在肺癌患者的特定种族中可能很重要。人口分层是一个值得关注的领域，并且可能导致标记与疾病之间关联的虚假证据，表明种族差异可能在遗传背景和他们生活的环境中发挥作用。事实上，不太常见的外显子 7 基因型 Val 等位基因在不同种族之间的分布差异很大，东亚人的患病率约为 25%，高加索人的患病率约为 5%，其他人群的患病率约为 15%。此外，在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中，研究间异质性存在于总体人群中，MspI 和外显子 7 基因型的亚洲和高加索亚组。因此，需要进一步的研究来进一步验证这种功能多态性对肺癌风险影响的种族差异。

越来越多的生物学和流行病学数据表明，不同的肺癌病理亚型，尤其是最常见的两种，是不同的病因，应分别分析。当考虑按病理类型进行亚组分析时，发现 CYPIAl Mspl 和外显子 7 变异等位基因与肺 SCC 风险增加 1.4-1.9 倍相关。对于肺 AC，只有 CYPIAl Mspl 基因多态性是显着的，然而，对于肺 SCLC，没有发现两种基因型的显着关联。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的研究结果与 Le Marchand L 等人的研究一致，其中病例和对照样本量最大。勒马尔尚等人。假设对 PAHs 的遗传易感性主要导致肺 SCC，而亚硝胺导致肺 AC。随着过滤嘴卷烟的引入，吸烟者可能减少了多环芳烃的暴露，增加了他们对亚硝胺的暴露，相对于 AC 的增加，SCC 的减少趋势间接支持了这一假设。由于存在功能上不同的 CYP1A1 Mspl 和外显子 7 基因多态性，不同的致癌过程可能参与各种肿瘤类型的发生。然而，解释这些组织学特异性肺癌风险差异的可能分子机制仍未解决。

最近的流行病学和生化研究表明，与男性相比，女性对烟草致癌物的易感性增加。此外，与男性吸烟者相比，已观察到女性吸烟者的肺中 CYP1A1 mRNA 表达高出两倍以上。另一个可能是由于循环雌激素的作用，已被证明可诱导 PAH 代谢酶（如 CYP1A1）的表达，从而增加致癌物的代谢活化。在绝经前妇女中，可以预期雌激素的更高表达。雌激素本身可以参与致癌作用，此外，它可以刺激女性体内 CYP 的表达。在肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析中，肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组发现 CYP1A1 外显子 7 基因型的影响仅在女性中观察到，然而，对于 CYP1A1 Mspl，这种影响仅在男性中观察到。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的结果以及上述涉及的先前研究表明 CYP1A1 基因型的两种多态性在女性和男性肺癌易感性中的不同作用。

众所周知，除了遗传因素外，吸烟是肺癌的主要危险因素。64 项研究中的大多数研究报告了有关病例和对照组吸烟习惯的信息，但只有 16 篇符合条件的出版物提供了非吸烟者的信息。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析结果表明，吸烟者的 CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因多态性和肺癌风险显着增加，然而，在非吸烟者中，无论是 CYP1A1 MspI 还是外显子 7 基因型，均未发现显着相关性. 烟草烟雾中含有许多致癌物和致癌物，例如苯并芘和亚硝胺。这些化合物被包括 CYP 家族酶在内的 I 期酶代谢，并被 II 期酶转化为无活性的代谢物。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的结果应该表明 CYP1A1 MspI 和外显子 7 基因多态性与吸烟在肺癌发展中的相互作用。然而，烟雾暴露程度与肺癌风险之间的关联尚不清楚，需要更大样本量的进一步研究来提供对关联的见解。

肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的数据与之前一项荟萃分析的主要结果一致这表明 CYP1A1 的 MspI 和 Ile-Val 多态性是与肺癌易感性增加相关的危险因素，并且这些关联在不同种族人群中有所不同。然而，该荟萃分析仅根据种族、吸烟和组织学类型进行分层分析，无法深入分析分层结果。由于纳入研究的限制，他们无法证明吸烟状况、肺癌的主要危险因素和 CYP1A1 多态性的两种基因型之间的相互作用。肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组按种族、组织学类型、吸烟状况和性别进行了更全面的分层分析，并发现了男性和女性人群中的不同关联。

应该承认该荟萃分析的一些局限性。首先，异质性会干扰对荟萃分析结果的解释。尽管肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组通过仔细搜索已发表的研究、使用明确的研究纳入标准并执行严格的数据提取和分析来最大限度地降低这种可能性，但几乎每次比较都存在显着的研究间异质性。异质性的存在可能是由于控制选择的差异、年龄分布和生活方式因素的流行造成的。此外，该荟萃分析仅包括已发表的研究。发表偏倚的存在表明可能未发表不重要或负面的发现。最后，在亚组分析中，不同种族与其他人群混淆，这可能会带来一些异质性。由于目前在印度人和非洲人中的研究有限，因此应开展包括更广泛主题在内的进一步研究，以调查这些变体在不同人群中的作用。

总之，肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的荟萃分析结果提供了全面而令人信服的证据，表明 CYP1A1 MspI 和外显子 7 多态性是决定肺癌易感性的重要调节因素。CYP1A1 多态性的两种基因型的影响通过按种族、肺癌组织学类型以及病例和对照人群的性别分层的亚组分析是不同的。更重要的是，肺癌的基因因素与非基因因素的风险系数确定课题组的研究证实了 CYP1A1 多态性的两种基因型与吸烟之间存在相互作用。对于未来的研究，将需要严格选择患者、匹配良好的对照和更大的样本量。此外，还应考虑基因-基因和基因-环境的相互作用。

CYP1A1 MspI and exon7 gene polymorphisms and lung cancer risk: an updated meta-analysis and review.

Zhan P, Wang Q, Qian Q, Wei SZ, Yu LK.

J Exp Clin Cancer Res. 2011 Oct 20;30(1):99. doi: 10.1186/1756-9966-30-99.

(责任编辑：佳学基因)

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