【佳学基因检测】靶向药物西米普利单抗与化疗药物对肺癌的治疗效果比较

靶向药物基因检测导读：

PD-1 和 PD-L1 抑制剂是晚期非小细胞肺癌全身治疗的主要支柱，患者没有可治疗的肿瘤基因组畸变，例如表皮生长因子受体 (EGFR) 突变、间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 易位或 ROS 原癌基因 1 ( ROS1) 融合。 帕博利珠单抗 和 阿替利珠单抗（抗 PD-L1）都被批准作为一线疗法与基于铂的化疗和其他疗法联合用于某些转移性 NSCLC 患者群体，尽管 阿替利珠单抗 与铂双药化疗的批准仅限于非鳞状细胞癌 组织学。 检查点抑制剂的组合——易普利姆玛（抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）加纳武单抗（抗 PD-1）加或不加化疗——也被批准用于晚期非小细胞肺癌患者，无论组织学如何，但这些药物的临床效用 与单药检查点治疗单独或联合化疗相比尚不清楚。

在 EMPOWER-Lung 中证明 西米普利单抗作为单药疗法优于化疗后，西米普利单抗在美国和欧盟被批准作为晚期非小细胞肺癌和 PD-L1⟩≥⟩50% 且无 EGFR、间变性 ALK 或 ROS1 基因组畸变，并且是美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南对这些患者的先进治疗方法。

在 EMPOWER-Lung 中，肿瘤正确用药基因检测在鳞状或非鳞状组织学和任何级别的 晚期非小细胞肺癌（转移性或不可切除的局部晚期疾病，不适合治好性化放疗）患者中检查了一线 西米普利单抗联合研究者选择的铂双药化疗 PD-L1 的表达。

靶向药物西米普利单抗基因检测与化疗药物对肺癌的治疗效果比较

EMPOWER-Lung 3 第二部分根据 IDMC 的建议提前停止，基于满足预设的 OS 疗效标准，导致初步分析显示 西米普利单抗联合化疗在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中显示出优于安慰剂联合化疗的疗效，通过以下指标衡量 OS（主要终点）和 PFS 和 ORR（关键次要终点）。 西米普利单抗联合化疗后的中位 OS 为 21.9 个月，与安慰剂联合化疗相比，死亡风险降低了 29%。 与安慰剂加化疗相比，西米普利单抗加化疗还与更高的中位 PFS（8.2 个月对 5.0 个月）、ORR（43.3% 对 22.7%）和 DOR（15.6 个月对 7.3 个月）相关。 从基线和时间到患者报告的疼痛症状发生明确临床意义恶化的总体变化优于 西米普利单抗联合化疗。 西米普利单抗是第二种在晚期 NSCLC 中显示疗效的抗 PD-1/PD-L1 药物，无论是作为单一疗法还是与化疗联合治疗鳞状和非鳞状组织学。

EMPOWER-Lung 3 第二部分旨在在鳞状和非鳞状 NSCLC 患者的单项 3 期研究中有效评估 西米普利单抗联合化疗的疗效。 这避免了对这两个主要肿瘤组织学类别进行单独临床试验的需要，避免了不植根于临床实践的区分。 使用这种实用的设计，无论组织学和 PD-L1 表达水平如何，该研究都能够在总体人群中检测到统计上稳健的结果。 此外，本研究的患者资格标准旨在与现实世界中接受晚期 NSCLC 一线治疗的患者群体非常相似，包括不适合治好性放化疗的无法切除的局部晚期疾病患者； 先前接受过治疗和控制的脑转移患者（症状在没有免疫抑制剂量的类固醇的情况下得到控制，这在临床实践中最常见，没有对治疗有反应的强制性放射学证据）； 患有已知受控病毒感染（例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或 HIV）的患者； 以及从不吸烟的患者。 与这些广泛的纳入标准一致，参加本研究的大多数患者的 ECOG PS 为 1 (84.3%)，高于在类似环境中参加试验的患者。

在这项研究中，大多数患者都在中欧和东欧登记，那里的吸烟比美国更普遍，尤其是男性。 因此，登记的男性人数多于女性，这与东欧肺癌发病率的男女比例 (2:1) 一致。 在美国和西欧没有入组是由于批准的抗 PD-1 疗法联合铂类双药化疗可用于晚期非小细胞肺癌患者，无论 PD-L1 表达如何，在 本研究。 尽管登记的地理区域不同，但患者特征相似，结果具有普遍性。 对照组的中位 PFS 和 OS 以及本研究中观察到的安全性与在不同地区进行的研究中观察到的一致，包括那些主要在西欧和美国进行的研究。

在总体人群和大多数亚组中，西米普利单抗加化疗的中位 OS 高于安慰剂加化疗，PD-L1 < 1%、从不吸烟者和女性除外。 这三个亚组相对较小、重叠且 OS 评估的功效不足； 此外，在这些亚组中，PFS 和 ORR 等早期终点的 HR 点估计值均小于 1，并且 ORR 始终优于单独化疗。 鉴于 西米普利单抗联合化疗在所有亚组中均显示出始终如一的优越 PFS 和 ORR，因此需要等待更长期的随访数据来进一步了解 OS 结果。

西米普利单抗联合化疗显示出良好的获益-风险特征。 治疗组之间的 TEAE 发生率相似，尽管 西米普利单抗加化疗组（43.6%，136/312 名患者）的 ≥ 3 级 TEAE 发生率高于安慰剂加化疗组（31.4%，48/153 名患者）。 两个治疗组均观察到导致停药的不良事件发生率较低，安全性与 西米普利单抗单药治疗和铂类化疗报告的安全性基本一致8。 GHS 和 QoL 的维持以及疼痛症状的改善表明，西米普利单抗加化疗显示出良好的收益风险特征，不会产生干扰晚期非小细胞肺癌患者生活质量的毒性。 <

EMPOWER-Lung 3 解决了不适合手术切除或治好性放化疗的局部晚期疾病患者未满足的临床需求。 NCCN 指南建议，不可切除的 IIIA 期和 IIIB 期 NSCLC 患者接受明确的同步化放疗，然后接受 度伐利尤单抗（抗 PD-L1）1 巩固治疗。 然而，对于不适合同步放化疗的患者，基于铂的化疗仍然是唯一可用的标准治疗。 EMPOWER-Lung 3 纳入了不适合治好性放化疗的局部晚期疾病患者（占患者总数的 14.8%），从而提供了前瞻性数据来指导对这些患者的治疗，而不是从 IV 期疾病进行推断，这在 IV 期疾病中经常进行 实践。 因此，这项研究填补了对临床实践很重要的现有证据的空白，并为这些患者建立了一种潜在的新标准治疗方案。

EMPOWER-Lung 3 的结果表明，西米普利单抗联合铂类双药化疗是晚期鳞状和非鳞状 NSCLC 患者的潜在一线治疗选择，无论 PD-L1 表达水平如何以及没有 EGFR、ALK 或 ROS1 基因突变。

靶向药物西米普利单抗与化疗药物对肺癌的治疗效果比较研究适用的患者人群

入组患有鳞状或非鳞状 NSCLC 且具有任何 PD-L1 表达水平的成年患者。 根据方案，鳞状组织学患者的数量上限为 50%。 PD-L1 亚组也被限制以确保所有 PD-L1 水平的同质表示。 PD-L1 水平上限如下：至少 30% 但不超过 40% 的入组患者必须具有在≥50% 的肿瘤细胞中表达 PD-L1 的肿瘤； 其肿瘤在 <1% 的肿瘤细胞中表达 PD-L1 的患者的入组上限为 30%； 在 <50% 的肿瘤细胞中表达 PD-L1 的肿瘤患者的入组将被限制在 70%。

纳入标准包括≥18岁的男性和女性（日本患者≥20岁）； 可用的档案或研究中获得的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本； 根据实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中的反应评估标准至少有一个放射学可测量的病变； 组织学或细胞学证实的鳞状或非鳞状 IIIB/C 期（如果被认为不是治好性放化疗的候选者）或 IV 期 NSCLC； ECOG PS≤1； 预期寿命至少 3 个月； 足够的器官和骨髓功能； 愿意并有能力遵守门诊就诊和研究相关程序； 提供签署的知情同意书； 理解和完成与研究相关的问卷调查的能力。

排除标准包括活动性或未治疗的脑转移或脊髓压迫（接受充分治疗且临床稳定的脑转移患者符合条件）； EGFR突变、ALK易位或ROS1融合阳性的肿瘤； 入学前一年发生脑炎、脑膜炎或无法控制的癫痫发作； 过去 5 年内有间质性肺病或活动性非感染性肺炎病史，需要免疫抑制剂量的糖皮质激素来协助治疗或肺炎； 需要全身免疫抑制治疗的大量自身免疫性疾病的持续或近期证据； 需要全身治疗的活动性或疑似自身免疫性疾病； 随机化后 14 天内进行皮质类固醇治疗； 另一种正在进展或需要治疗的恶性肿瘤（已接受潜在治好性治疗的非黑色素瘤皮肤癌或已治疗的任何其他局部肿瘤除外，并且患者被认为在入组前至少 2 年内有效缓解） ; 活动性乙型或丙型肝炎； 既往抗 PD-1/PD-L1 治疗； 免疫调节剂引起的与治疗相关的免疫介导的不良事件； 在注册后 30 天内收到研究药物或设备； 在计划开始研究药物后的 30 天内收到活疫苗； 第一次给药前 4 周内进行过大手术或严重外伤； 记录在案的过敏或急性超敏反应归因于抗体治疗； 已知的精神或物质滥用障碍； 孕妇或哺乳期妇女； 以及在治疗开始前不愿实施高效避孕的具有生育潜力的性活跃成人。 值得注意的是，从不吸烟者（定义为一生中吸烟少于 100 支的人）被允许参与该研究。
 

靶向药物西米普利单抗与化疗药物对肺癌的治疗效果比较研究中的治疗方案

EMPOWER-Lung 3 (NCT03409614) 是一项分为两部分的随机第 3 期研究（完整研究方案参见补充信息）。 本手稿报告了 EMPOWER-Lung 3 第二部分的结果，该部分比较了 西米普利单抗加化疗与安慰剂加化疗在晚期非小细胞肺癌和任何 PD-L1 表达水平患者中的效果。 第二部分的主要分析时间点已到，结果报告于此。 第一部分被认为是一项单独的研究，评估 西米普利单抗加简化化疗和 ipilimumab 或 西米普利单抗加化疗与单用铂类双药化疗相比，其肿瘤在 <50% 的肿瘤细胞中表达 PD-L1 的晚期非小细胞肺癌患者（第一部分正在进行中，结果 将单独报告）。

患者通过交互式网络响应系统以 2:1 的比例随机分配，并根据组织学和 PD-L1 表达（<1%、1–49% 和 ≥50%，使用 PD-L1 免疫组织化学测定法测量）分层，接受 西米普利单抗350 mg 每 3 周一次或安慰剂每 3 周一次，与四个周期的化疗相结合。 研究者选择的组织学特异性化疗方案包括紫杉醇加卡铂、紫杉醇加顺铂、培美曲塞加卡铂和培美曲塞加顺铂（补充表 6）。 患者接受最多 108 周的治疗，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 对于分配到含培美曲塞方案的非鳞状组织学患者，必须维持培美曲塞。

患者保留随时以任何理由退出研究的权利。 停止治疗的标准包括在最后一次治疗输注后 84 天内未消退的毒性； 任何严重或危及生命的事件； 怀孕; 治疗输注期间或治疗输注后直接发生 ≥ 3 级输注反应。

研究期间发生的主要方案修订（EMPOWER-Lung 3 第二部分）包括将 PFS 更新为关键的次要终点而不是主要终点； 除了计划中的 70% OS 事件的中期分析外，还添加了 50% OS 事件的中期分析； 并补充说明，如果超过统计边界，西米普利单抗治疗的优效性或无效性将在中期分析中确定，因为使用了双侧测试。

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