【佳学基因检测】精神分裂症基因检测如何提高疾病诊断的准确性？

需不需要告诉孩子的精神分裂症基因检测结果？

现代基因组技术，如DNA片段的下一代测序（NGS），为我们提供了深入了解基因组信息的新方法。这些技术可以帮助我们解码基因，找到潜在的遗传变异。然而，尽管这些技术能够识别出成千上万的基因变异，但它们如何准确地用于诊断和治疗还没有明确的标准。

相比于90年代人类基因组计划的热情，许多医生和患者对遗传学的理解仍然不够清晰。特别是在预测精神疾病的遗传检测方面，许多人担心这些检测结果可能带来的影响，包括尊严、歧视、创伤和社会耻辱。由于难以准确预测基因变异对疾病的实际影响，很多患者和机构对精神分裂症的基因检测持保留态度。

虽然NGS技术可以识别大量的基因变异，并揭示整个基因组，但如果没有相应的基因解码技术，我们很难将这些发现与复杂的精神和神经特征联系起来。这使得心理和精神健康的基因信息可能被误解或滥用，从而导致社会歧视。

在实际应用中，由于基因和环境因素的复杂互动，预测基因型的表现结果依然困难。因此，基因检测的结果可能在伦理上产生问题。与其他医疗领域不同，精神病学的基因检测可能带来更多的伦理问题，因为它涉及到社会规范和生物功能的双重影响。例如，知道自己有高风险的精神分裂症信息可能会增加患者的焦虑，从而导致更多的负面情绪。

伦理困境还体现在如何处理那些未经请求的或意义不大的基因发现上。在预后、长期病史、产前检查和偶然发现等方面，如何解释和披露这些信息是一个核心问题。许多人认为，应该告知患者那些对其健康有重要影响的信息，但也需要尊重患者的知情权。这一点在《欧洲人权与生物医学公约》和联合国教科文组织的《人类基因组宣言》中已有明确规定。

尤其是在处理儿童基因检测结果时，挑战更为复杂，尤其是涉及晚发性疾病如神经退行性疾病或癌症。目前，对于如何处理这些结果尚无统一标准，伦理委员会也未给出明确答案。在这方面，专家委员会的建议和患者的选择应该被充分考虑。

最终，在基因组检测中，了解其优势、局限性和挑战对于每位患者都至关重要。遗传咨询师在此过程中扮演了关键角色，他们需要为多学科护理团队提供专业的指导，并在基因检测前后为患者提供必要的咨询。这可以帮助患者更好地理解检测结果的含义，并明确他们对于未经请求的发现的偏好。

基因解码采用内表型是否会简化精神障碍的基因识别和基因检测？

“内表型”是指是介于基因和疾病之间的性状。内表型的概念反映了将精神疾病的复杂结构简化的需求，并支持将精神病诊断提炼为基本要素的观点，从而使基因分析和诊断更容易。内表型可以是任何类型的性状，例如神经生理、认知、生化、神经影像或行为，这些性状比疾病本身更基本，并且仅与少数基因相关。根据精神障碍基因解码的说法，要将数量性状视为内表型，“它必须与家族中的疾病共同分离，并且必须独立于临床状态”。例如，脉冲前抑制（与FABP7、CHRNA7相关）和 P50 感觉门控的电生理缺陷或工作记忆下降（与RELN相关）被认为是精神分裂症的中间特征。此外，与CACNA1C相关的面部情绪标记缺陷是 BD 中常见的内表型。为了了解精神分裂症中定量内表型的分子背景，成立了精神分裂症内表型遗传学联盟 (COGS)。精神分裂症内表型遗传学联盟 (COGS)已启动两项进一步致病基因鉴定基因解码。第一项致病基因鉴定基因解码采用基于家庭的确定策略 (精神分裂症内表型遗传学联盟 (COGS)-1) 进行，44随后进行了更大规模的病例对照确定致病基因鉴定基因解码 (精神分裂症内表型遗传学联盟 (COGS)-2)。45两种精神分裂症内表型遗传学联盟 (COGS) 策略都允许检测到相似的内表型缺陷。从一组精神分裂症患者、他们的兄弟姐妹和对照受试者中获取的 15 项测量结果中，出现了五种不同的可遗传神经认知因素，这些因素具有神经生物学、遗传学和治疗后果。这些因素的显著遗传性估计值范围从 22%（情景记忆）到 39%（视觉抽象）。这五种内表型也可能有助于作为几种相关精神障碍的主要 RDoC 认知测量。8计划对大型 精神分裂症内表型遗传学联盟 (COGS)-2 队列进行进一步调查，其中将进行旨在检测与这些缺陷相关的变异的GWAS。将采用使用内表型排序、累积内表型负荷和基因负担分析的新分析策略，以确定精神分裂症中可遗传缺陷的遗传机制。另一个小组，明尼苏达双胞胎和家庭致病基因鉴定基因解码中心 (MCTFR)，对 4900 名个体进行了 GWAS，以揭示 17 种电生理内表型所涉及的遗传因素。使用了大量遗传方法，包括生物统计和遗传遗传力分析、GWAS、候选基因致病基因鉴定基因解码、外显子组中非同义 SNP 的稀有变异分析和 WGS。出乎意料的是，在 17 种特征中，有 8 种未检测到相关基因。此外，与其他 9 种特征相关的基因与任何已知的大脑功能无关。这些发现并不排除这些特征的遗传起源的可能性，但它们表明任何选定变异的影响都很小。酒精中毒遗传学协作致病基因鉴定基因解码( COGA) 获得了更有希望的结果，将电生理内表型与临床表型联系起来。这项致病基因鉴定基因解码已经确定GABRA2和CHRM2是增加酒精中毒风险的变异。在本致病基因鉴定基因解码中，定量表型的使用大大增加了检测遗传决定因素的机会，并允许将广泛的遗传信号提炼成反映单个基因变异的更基本的成分。最近，精神分裂症致病基因鉴定基因解码成功地将内表型解构为复杂程度较低的突触机制。使用依赖于 GABA 能中间神经元的果蝇嗅觉习惯模型，精神疾病致病基因鉴定基因解码发现了苍蝇模型与观察到的与 GABA 能中间神经元功能障碍和感觉习惯受损相关的缺陷之间的相似性，这些缺陷构成了精神分裂症中的内表型。果蝇模型用于了解影响 BLOC-1 直系同源亚基的果蝇功能丧失突变对突触网络的影响。精神疾病致病基因鉴定基因解码解码了精神分裂症易感基因DYSB突变单独或与DYSB网络组件BLOS中的无效等位基因组合相关的表型。精神分裂症基因解码已经证明， DYSB或BLOS1功能丧失等位基因的纯合子或复合杂合子会损害幼虫神经肌肉接头处的突触结构和功能形态，并损害果蝇的嗅觉习惯。此外，这项致病基因鉴定基因解码还表明，由于存在无效BLOC-1突变，所检查表型对基因剂量改变的敏感性存在差异。这些发现表明，内表型不仅仅是调控网络中两个或多个基因的附加效应的结果，旨在解构内表型的进一步致病基因鉴定基因解码应该考虑整个复合体的不同组织水平。

令人惊讶的是，尽管经过了数十年的致病基因鉴定基因解码，但关于内表型与精神障碍结构中的基因元素的相关性仍然存在许多困惑。理论上，内表型比 DSM 分类更简单，其中一些确实如此。例如，COGA 致病基因鉴定基因解码已成功将电生理内表型与易感基因联系起来，而其他复杂性状可能反映了许多影响较小的变体的作用，如 MCTFR 项目所证明的那样，或可能代表连续谱。“简单”内表型表现出从基因到表型的直接线性途径，而“复杂”内表型则构成了复杂得多的生物模块。部分基于数据库比对的基因检测人员认为“内表型的整个概念是有问题的”，应该重新考虑，尤其是“某些大脑现象比其他现象更简单”的概念。用 EEG 测量的脑电波是否可以被认为比几乎无法量化的个性更为根本？事实上，两者都是整个大脑的功能。与精神病学亚型和分层的总体趋势一致，有部分基因解码研究人员提出，内表型可以进一步分解为其组成部分，从而提供具有更简单遗传结构的“内表型的内表型”，并且预计在分析中具有更高的信噪比。这种方法已成功应用于上述 Mullin等人的致病基因鉴定基因解码中。为了进一步促进基因发现，已经提出了大量样本，以及将结构与功能基因组学（例如，基因表达或表达数量性状位点致病基因鉴定基因解码）和表观遗传学联系起来的多种遗传方法，以增进对内表型遗传结构的理解。最后，基因解码将遗传学致病基因鉴定基因解码扩展到欧洲血统的个体之外，从而有可能提高发现至少具有中等效应大小的罕见变异的可能性。将内表型用作诊断工具的努力对未来的致病基因鉴定基因解码提出了重大改进的思路。电生理学可能不是测量内表型的最佳方法。还有许多其他候选内表型，例如神经影像学，它们可能与潜在的遗传学更相似，因此有望识别表型并作为遗传标记和疾病之间的中间特征。或者，可以组合不同的多模态表型模式来增强分析性能，类似于成功应用于阿尔茨海默病？迄今为止，内表型的识别尚未导致精神疾病新风险变异的重要发现，尽管结构越复杂，就越有必要简化和总结核心成分以理解它们。这就是为什么精神分裂症的致病基因鉴定和个性化治疗基因检测不应该放弃整体战略。

致病基因鉴定基因解码如何更精细地解构精神分裂症的致病基因，增加检测准确性？

内表型的概念及其重要性

“内表型”指的是介于基因和疾病之间的某种性状。它们是更基础的特征，比疾病本身更接近基因，并且通常与少数基因有关。例如，内表型可以是神经生理、认知、行为等方面的特征。利用内表型，可以简化精神疾病的复杂结构，使基因分析和诊断更加明确。

如何利用内表型解构精神分裂症

在精神分裂症的研究中，内表型帮助科学家们更细致地了解疾病的遗传基础。传统上，基因和疾病之间的关系非常复杂，使得直接研究基因与精神分裂症的关系变得困难。而通过分析内表型，研究人员可以找到与精神分裂症相关的更基础的生物标志物，从而更精确地解构疾病的遗传机制。

具体的研究方法和发现

内表型的研究：例如，脉冲前抑制和P50感觉门控电生理缺陷，工作记忆下降等，都被认为是精神分裂症的内表型。这些特征能够与精神分裂症的遗传因素联系起来，因为它们通常与特定基因相关，如FABP7、CHRNA7、RELN等。

精神分裂症内表型遗传学联盟 (COGS)：COGS项目通过两个阶段的研究，首先是基于家庭的策略（COGS-1），然后是大规模病例对照研究（COGS-2），旨在识别与内表型缺陷相关的遗传变异。通过分析患者及其家属的内表型数据，发现了五种不同的神经认知因素，这些因素在遗传学上表现出显著的相关性。这些因素的遗传性估计从22%到39%不等，显示了内表型在精神分裂症中的重要作用。

电生理内表型的遗传研究：明尼苏达双胞胎和家庭致病基因鉴定基因解码中心（MCTFR）对4900名个体进行了GWAS研究，揭示了17种电生理内表型的遗传因素。尽管其中有8种特征未找到相关基因，但其他9种特征的遗传信号仍然具有重要意义。

与其他疾病的比较：例如，酒精中毒遗传学协作（COGA）项目发现GABRA2和CHRM2基因与酒精中毒风险有关，表明通过内表型可以更有效地识别疾病的遗传决定因素。

果蝇模型的应用：使用果蝇模型研究DYSB基因和BLOC-1复合体的影响，发现DYSB突变与精神分裂症相关的内表型存在类似的缺陷。这些研究表明，内表型不仅仅是基因间相互作用的结果，也与特定的生物网络和结构相关。

基因解码利内表型解晰基因信息与疾病表征的关系，可以使精神分裂症的基因检测更准确

通过对内表型的研究，我们能够更细致地解构精神分裂症的遗传基础。这些基础特征提供了与精神分裂症相关的更直接的遗传信号，使我们能够更精准地识别致病基因，并为治疗和预防提供了新的视角。这种方法不仅提高了对精神分裂症遗传机制的理解，也推动了相关领域的研究进展。