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【佳学基因检测】儿童朗格罕细胞组织细胞增生症诊疗规范 (2021年版)

朗格罕细胞组织细胞增生症( Langerhans cell histiocytosis, LCH)是儿童组织细胞疾病贼常见的类型, 目前被认为是一种髓系来源的炎性肿瘤性疾病,CD207 (langerin)阳性的组织细胞形成肉芽肿样病变

国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关
12个病种诊疗规范(2021年版)的通知


发布时间: 2021-05-13 来源: 医政医管局
 

国卫办医函〔2021249

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委:

为进一步提高儿童血液病、恶性肿瘤诊疗规范化水平,保障医疗质量与安全,按照《关于进一步扩大儿童血液病恶性肿瘤救治管理病种范围的通知》(国卫办医函2021107号)要求,我委组织国家儿童医学中心北京儿童医院)开展了儿童血液病、恶性肿瘤相关12个病种诊疗规范制修订工作,形成了相关病种诊疗规范(2021年版)。现印发给你们(可在国家卫生健康委网站医政医管栏目下载),请结合临床诊疗实际参照执行。

儿童朗格罕细胞组织细胞增生症诊疗规范 (2021年版) 



一、概述 


 朗格罕细胞组织细胞增生症( Langerhans cell histiocytosis, LCH)是儿童组织细胞疾病贼常见的类型, 目前被认为是一种髓系来源的炎性肿瘤性疾病,CD207 (langerin)阳性的组织细胞形成肉芽肿样病变伴局部炎性 细胞浸润为 LCH 的病理特点,可累及全身各个脏器,以皮肤、 骨骼、肺和垂体多见。临床表现异质性强,可表现为从自限 性的皮疹或单个骨破坏到危及生命的多脏器损害。MAPK 通路 的异常激活与本病的发生密切相关,约占 LCH 患儿的 85%, 尤其是 BRAF V600E 突变见于 60%左右的 LCH 患儿。
 

 二、适用范围 


满足 LCH 确诊指标的患儿。 
 

三、诊断 


(一)临床表现

LCH患者临床症状由于受累器官多少和部位的不同差异 很大,几乎任何器官均可受累。

1.骨破坏:骨骼为LCH贼常见受累部位,可见于70%以上 的LCH患者,任何骨骼均可受累,但以扁平骨受累较多见。 颅骨的溶骨性病变贼典型,椎骨、下颌骨、肋骨、骨盆骨和近端长骨是典型的易受累部位。病变可由局部磕碰诱发,伴 有疼痛,常伴有周围软组织受累。骨受累可能产生严重不可 逆的并发症,如眶骨受累引起视力损害或眼球突出,乳突受 累引起传导性耳聋,颌骨受累引起牙齿缺失以及椎骨受累引 起的脊髓麻痹等。一些颅面骨(如眶骨、颞骨、乳突、颧骨、 上下颌骨和其他颅底骨等)病变以及外耳道病变与中枢神经 系统受累有较高的相关性,这些特殊部位即被称为“中枢神 经系统危险部位”。

2.皮疹:皮疹亦为常见症状,近50%的患者于起病早期 出现,主要分布于躯干、头皮和耳后。皮疹在疾病不同阶段 可有各种各样的表现,包括红斑、丘疹、结节、瘀点、囊泡、 结痂的斑块和脂溢样病变,也可以存在生殖器或腹股沟区域 的溃疡性损伤。皮疹触摸时有棘手感,脱痂后可留有色素脱 失的白斑。各期皮疹可同时存在,常成批出现,此起彼伏。

3.淋巴结病变:通常为微痛性淋巴结肿大,颈部、腹腔、 腹股沟、腋下或腹腔等部位的淋巴结受累较为常见。

4.肝脏病变:LCH肝脏受累是一个潜在进展的过程,硬化 性胆管炎是特征性表现,通常可进展为胆汁性肝硬化,因此, γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高是一个敏感的早期标志物。

5.脾受累:表现为脾肿大,需注意鉴别肝硬化门脉高压 引起的脾肿大。

6.血液系统异常:血液系统受累表现为血常规两系或两 系以上减低,可有严重的贫血和血小板减少,通常见于多系统受累患者。骨髓活检仅可见到少量CD1a+的朗格罕细胞。 噬血细胞综合征在多系统受累患儿并不少见,尤其是伴有发 热的患儿,是导致血细胞减少的机制之一。

7.肺受累:儿童LCH肺部受累通常是多系统病变的一部分, 临床表现常不典型,呼吸急促通常是先进个也是少有的临床 征兆,此外也可表现为咳嗽,呼吸困难,胸腔积液和反复性 气胸。典型的影像学改变为磨玻璃样、网格样或囊泡样间实 质病变,病变后期可出现囊泡性病变融合,出现肺大泡甚至 张力性气胸等严重病变。

8.中枢神经系统病变:其病变类型主要有两种。一种为 朗格罕细胞浸润引起的病变,贼常见的表现为垂体浸润,也 可表现为颅内占位性病变;另一种为神经退行性病变,包括 共济失调、震颤、构音障碍、吞咽困难、反射亢进等表现。

9.胸腺受累:可以为单纯胸腺受累或为全身多系统受累 的一部分,通常表现为胸腺肿块,需与其他纵隔肿块(尤其 是淋巴瘤)相鉴别。

10.甲状腺受累:通常为多系统受累表现之一,由于朗格 罕细胞浸润甲状腺而引起的甲状腺功能减退需与下丘脑-垂 体受累所致区别开来。

11.外耳道分泌物:也是LCH的常见症状之一,多呈慢性反 反复作,对抗生素不敏感,是由于外耳道皮肤被组织细胞浸 润所致,查体可见耳道内肉芽形成。

12.其他症状:如口腔黏膜受累可表现为溃疡或牙龈肿胀,胃肠道黏膜受累可能引起呕吐、腹痛、便秘、顽固性腹泻等, 此外,胰腺、肾脏及输尿管也可偶尔被累及。

(二)辅助检查

1.实验室检查

(1)血常规:无特异性改变,多器官受累者常有中度以 上小细胞低色素性贫血。合并血液系统受累或脾功能亢进的 患儿可出现两系至三系的血细胞减少。

(2)血生化:肝脏受累时可表现为肝功能不良(高胆红 素血症,低白蛋白血症,GGT、碱性磷酸酶及转氨酶升高等)。 合并尿崩症可出现高钠、高氯及血渗透压升高。低蛋白血症 应注意除外肠道受累丢失过多因素。

(3)尿比重及渗透压测定:如尿比重小于1.005,或尿 渗透压低于200 mOsm/L,则提示垂体后叶受累可能。

(4)骨髓检查:部分病例有骨髓增生低下,可见组织细 胞增多,罕见噬血现象。血常规表现为一系至三系血细胞减 少或持续原因不明的发热伴CRP升高,需警惕骨髓受累可能, 进一步需完善骨髓活检免疫组化,找到CD1a阳性和(或) CD207(即Langerin)阳性的朗格罕细胞明确骨髓受累。

(5)内分泌检验:如促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、 胰岛素样生长因子1(IGF-1)、生长激素、性激素、甲状腺 功能等检查异常提示垂体或下丘脑受累,另外甲状腺功能异 常需警惕甲状腺受累可能。

(6)噬血细胞综合征相关指标:少数LCH患者合并HLH,尤其是伴有反反复热和血细胞减低的LCH患者,需完善HLH相 关指标,发热、脾肿大、血细胞两系以上减少,铁蛋白≥500 μg/L,纤维蛋白原≤1.5 g/L或甘油三酯≥3.0 mmol/L,可 溶性CD25>均数+2SD,NK细胞活性减低或缺乏,骨髓、脾脏、 淋巴结等组织中可见噬血细胞,以上8条满足5条标准则考虑 合并噬血细胞综合征。

2.影像学检查

(1)超声检查:典型的肝脏浸润者B超可提示多发性硬 化性胆管炎表现,可见胆囊周围病变并伴有胆管狭窄和扩张, 同时可出现肝门淋巴结增大。局部超声检查亦是了解有无浅 表淋巴结、胸腺或甲状腺等部位受累的重要手段。

(2)X线检查:平片检查仍是明确LCH骨受累的基本检查 手段,胸部高分辨CT检查对肺受累诊断意义大,平片对于颞 部、眼眶、下颌和其他颅底骨的受累诊断意义较小,如高度 怀疑上述部位受累需行相应的CT检查。X线检查在LCH诊断和 疗效评估中具有重要的意义,但由于射线量的限制,应尽量 减少并采用低剂量CT。此外,核磁共振在中枢受累的诊断中 意义较大。

(3)骨扫描:主要用于LCH骨髂受累的判断,对活动性 骨病变意义比较大。

(4)PET-CT检查:PET-CT可用于判断恶性肿瘤全身受累 部位,以及化疗后了解是否有残留活动性病变,但由于LCH 并非高度增殖高度恶性的肿瘤,临床需注意PET-CT有可能得到假阴性结果。

3.功能检查

(1)肺功能:LCH肺受累时,肺功能常提示小气道阻塞 性通气功能障碍,部分患者亦可出现限制或混合性通气功能 障碍。

(2)听力、视力检查等:是反映“中枢神经系统危险部 位”受累重要的辅助手段。

4.组织病理检查

贼常见的活检部位为皮肤、骨、淋巴结等,典型病理所 见光镜下病灶部位可见大量朗格罕细胞浸润,同时还有嗜酸 性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。随着病 程的进展,病灶可呈黄色瘤样或纤维化,可见局灶性坏死、 出血,并可见含有含铁血黄素颗粒的巨噬细胞。免疫组织化 学染色CD1a、CD207(Langerin)、S-100蛋白、CD68、ATP酶、 α-D-甘露糖酶、花生凝集素阳性,电镜下可找到具有 Birbeck颗粒的组织细胞与CD207阳性意义相同。病理检查是 确诊LCH贼高效的依据,尤其是免疫组化CD1a和(或)CD207 阳性是诊断本病的“金标准”。

5.基因检测

MAPK通路的相关基因检测,如BRAF V600E突变检测可以 辅助诊断LCH并在治疗过程中作为微小残留病的监测手段。 
 

四、诊断 


LCH的诊断依据临床表现、影像学检查和病理学检查。病理检查是确诊本病贼高效的依据,尤其是免疫组化CD1a和 (或)CD207阳性是诊断本病的“金标准”,电镜下找到具 有Birbeck颗粒的组织细胞与CD207阳性意义相同。BRAF V600E突变有助于LCH的诊断。若临床和影像学高度怀疑LCH, 但病变位于特殊部位,如垂体、单个椎体及齿状突等,为明 确诊断行活检术要权衡利弊,若不能明确诊断则需要临床密 切观察随诊至少6个月,根据病情及时重新评估做活检的必 要性以及除外其他恶性肿瘤。 
 

五、鉴别诊断 


LCH可累及几乎全身各个脏器,故根据不同的临床表现需 与相应系统的疾病相鉴别,鉴别点主要为活检病理。

1.皮肤病变:LCH患者皮肤病变表现多样,可表现为斑丘 疹、水疱疹、结节样皮疹及溃疡等,需与湿疹、脂溢性皮炎、 新生儿红斑、单纯疱疹病毒感染、水痘、幼年黄色肉芽肿病 等相鉴别。

2.骨骼病变:不同部位的骨质病变需鉴别的疾病有差异, 如颞骨病变需与慢性中耳炎、乳突炎、胆脂瘤、软组织肉瘤 等鉴别;眼眶病变则与眶前蜂窝织炎、神经母细胞瘤、视母 细胞瘤、脂质肉芽肿病等鉴别;颅骨、长骨和椎骨等部位的 病变早期还需与尤文肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金 病等相鉴别,少数情况,在幼儿尚需注意与肌纤维瘤病鉴别。 而当病变处于晚期或恢复期,鉴别诊断则更为困难,形成瘢 痕的病变部位LCH细胞消失,较难通过活检手段鉴别。

3.肺部病变:需注意除外某些肺部间实质疾病,如卡氏肺 囊虫肺炎、支原体肺炎、粟粒性肺结核、结节病等;与骨病 变类似,当肺部病变进展为纤维化或蜂窝结构时,LCH细胞 消失,较难与其他病因所致囊性肺疾病相鉴别。

4.肝脏病变:肝脏受累主要表现为黄疸、肝功损害、低白 蛋白血症等,需要鉴别的疾病包括:慢性硬化性胆管炎、代 谢性疾病、肝炎、恶性肿瘤胆道阻塞、先天性胆红素代谢缺 陷、新生儿血色病等。

5.内分泌系统病变:主要为尿崩症等内分泌异常表现,需 注意除外中枢神经系统生殖细胞瘤、下丘脑和垂体的其他病 变等。 
 

六、治疗及随访 


LCH治疗原则是根据不同的受累部位进行分组、分层治疗; 合理评估,根据评估结果调整化疗方案;注意控制和预防感 染;长期随访,后遗症的治疗,并及时发现病情反复。

1.治疗前评估

(1)临床评估:①完整病史:采集病史时需重点关注发 热、疼痛、肿胀、消瘦、厌食、腹泻、呼吸困难、多饮多尿、 反复性耳炎、皮疹、活动障碍、神经系统改变以及香烟烟雾 暴露史等。②体格检查:除生命体征外,需关注患儿的生长 发育情况、全身皮肤黏膜情况、身体各部位的肿胀或肿物、 外耳道分泌物、牙齿、牙龈、淋巴结、气促、呼吸困难、肝 脾大小、腹水以及神经系统检查(视乳头水肿,颅神经异常,小脑功能不良)等。③严格记录出入量3天。

(2)辅助检查评估:①常规检查:血尿便常规、C反应 蛋白、肝功能、肾功能、电解质、总蛋白、白蛋白、乳酸脱 氢酶、红细胞沉降率、铁代谢、凝血功能、sCD25、骨髓细 胞学检查、腹部超声、胸部CT、肺功能检查、全身骨骼X片、 垂体和头颅MRI、心电图、心脏彩超、听力检查、眼压、眼 底、视力检查、BRAF V600E等基因突变检测等。②必要时检 查:对于有肝和脾受累、原因不明的血细胞减少或持续原因 不明的发热患者,需要实施骨髓活检,将该样本行免疫组化 检查,包括针对抗CD1a和(或)抗CD207(langerin)染色, 以检测LCH细胞;肺影像学异常且单纯肺受累患儿需有肺活 检免疫组化结果证实;椎骨X线异常并可疑椎管内占位患者 需通过脊柱核磁检查了解局部脊髓情况;由于放射线剂量比 较大,仅在怀疑局部受累时做颞部CT、眼眶CT、上下颌CT、 颈椎CT了解骨破坏情况;存在内分泌异常表现(身材矮小、 生长落后、多饮、多尿等)患者需行甲状腺功能、ACTH、皮 质醇、IGF-1、生长激素、性激素等内分泌检查评估;不明 原因的慢性腹泻及影响生长等吸收障碍表现的患者如高度 怀疑LCH,但无法行其他部位活检者,需行消化道内镜检查 及活检。

2.疾病分组

(1)根据受累器官数目分组:①单器官受累组(single system LCH,SS-LCH),包括骨(单发或多发)、皮肤、淋巴结、肺、中枢神经系统、肝、脾或少见部位(如胸腺、甲状 腺等);②多器官受累组(multisystem LCH,MS-LCH),病 变累及一个以上器官。

(2)根据有无“危险器官”(risk organ, RO)受累分 组。①造血系统受累:可以伴或不伴BM受累,符合以下3条 中的2条及以上:Ⅰ贫血:Hb<100 g/L,婴儿Hb<90 g/L(除 外缺铁性贫血);Ⅱ白细胞下降:<4.0×109 /L;Ⅲ血小板下 降:<100×109 /L。骨髓受累:骨髓涂片中组织细胞CD1a或 Langerin阳性为明确的骨髓受累。骨髓低增生,噬血细胞增 多,骨髓病态造血和(或)骨髓纤维化被认为是继发的现象。 ②脾脏受累:左锁中线肋下>2 cm。③肝脏受累:右锁中线 肋下>3 cm和(或)肝功能不良,其中包括低蛋白(<55 g/L)、 低白蛋白血症(<25 g/L)和(或)组织病理诊断。

(3)按有无“危险器官”受累分高危组(RO+组)和低 危组(RO-组)。

3.疾病状态评定及治疗反应评估

参考国际组织细胞协会LCH-III方案(表1、2)。

4.治疗方案

对于单发骨(除外中枢神经系统危险部位)受累或单纯 皮肤受累患者,可先不予化疗,每3个月评估,根据评估情 况酌情予继续观察或开始化疗。对于脊柱受累(如颈椎、胸 椎、腰椎)的单发骨破坏,易出现脊髓损伤,建议配戴相关 支具并限制活动,若合并脊髓受压需要化疗。

(1)一线治疗:目前一线化疗方案应用比较多的是基于 国际组织细胞协会的LCH-III方案。具体方案如下:诱导治 疗1(1~6周):长春花碱(VBL)6 mg/m2 ,静脉注射,每周1 次,共6次;醋酸泼尼松(PRED)40 mg/(m2 ·d),口服,足 量4周后2周减停;评估病情好转可直接进入维持治疗。诱导 治疗2(7~12周):PRED为每周口服3 d,VBL用法不变。

维持治疗:VBL每3周1次,PRED每3周口服5 天(剂量和 用法同诱导治疗),至总疗程1年(部分单系统受累患儿总疗 程半年),多系统或有危险器官受累患儿同时予6-巯基嘌呤 片(6-MP)口服至疗程结束,剂量50 mg/(m2 ·d)。

治疗调整:①若无VBL可用长春新碱(VCR)或长春地辛 (VDS)代替,VCR1.5 mg/m2 ,贼大量2 mg,VDS 3 mg/m2 , 贼大量4 mg。②6-MP的剂量需根据患儿具体耐受情况进行调 整。③体重小于10 kg剂量调整:VBL 0.2 mg/kg,VDS 0.1 mg/kg。

长春碱的不良反应主要包括:神经毒性、便秘、轻度血 细胞减少,静脉推注外渗后导致局部组织坏死,并在少数情 况下出现脱发,应密切监测所有患者是否出现神经病变,与 儿童相比,这种并发症更常见于青少年和成人。泼尼松可引 起食欲过盛和体重增加(几乎所有的患者)、情绪变化,有 时还引起高血压、高眼压、糖尿病、骨质疏松和肌痛,在应 用期间应注意监测血压、眼压和补充钙剂。

(2)评估及分层治疗:患儿在化疗第6、12、25、52周、 停药后3个月、6个月、1年、2年和3年均需行病情评估,根据评估结果酌情调整治疗方案以及了解疾病反复情况。

(3)二线治疗及补救治疗:部分难治及反复LCH患者需 行二线或补救治疗,目前缺乏此类患者治疗的随机对照研究 数据,只有病例报告和小型病例系列研究可指导这些患者的 治疗。一些反复或难治性LCH患儿对小剂量阿糖胞苷联合长 春花碱和糖皮质激素的方案有治疗反应。同时,克拉屈滨联 合大剂量阿糖胞苷已被用于治疗难治性高危LCH患者。强化 疗缓解率高,但要注意化疗后骨髓抑制时间长,容易导致严 重感染、出血等并发症。

(4)造血干细胞移植:目前在研的国际组织细胞协会IV 方案正在进行关于异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治疗难治LCH的多中心 的临床试验。病例报告及小型病例系列研究提示,HSCT对于 难治性高危LCH治疗有效。

(5)靶向治疗:基于LCH发病机制的贼新认识,目前已 有多项研究证明了BRAF V600E抑制剂治疗难治反复LCH的有 效性。但目前这些研究的随访时间都很短,大部分患者的随 访时间不足1年,远期预后及不良反应尚不确定。临床使用 需谨慎。

(6)支持治疗:化疗期间口服复方磺胺甲噁唑预防卡氏 肺囊虫肺炎;使用激素期间应注意补充钙剂;化疗过程中合 并骨髓抑制予粒细胞刺激因子、输注红细胞或血小板治疗; 合并缺铁性贫血的患儿予补充铁剂治疗;对继发尿崩症的予垂体后叶激素治疗。 
 

七、转诊条件 


(一)从上级医院转诊到下级或基层医院

1.LCH明确;

2.治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。

(二)从基层医院转诊到上级医院

1.拟诊LCH但无法明确诊断;

2.新诊断LCH,当地医院无治疗条件;

3.难治LCH,一线方案治疗评估进展,或反复反复。
 

附:

表1.LCH疾病状态评定

表2.LCH治疗反应评估


表1 LCH疾病状态评定

疾病状态    
疾病无活动 治好 所有症状体征有效消退
疾病活动 好转 症状体征及原有病灶好转,没有新发病灶
  混合 症状体征及原有病灶好转,但出现新发病灶
  稳定 原有病灶无好转及加重,无新发病灶
  进展 原有症状体征或病灶进展和(或)出现新发病灶


表2 LCH治疗反应评估

治疗反应    
良好 治好
好转
NAD
AD-好转
中等 混合
稳定
AD-混合
AD-稳定
不良 进展 AD-进展

(责任编辑:佳学基因)
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