【佳学基因检测】精神分裂症基因检测

精神分裂症基因检测导读：

随着后基因组时代的到来，新技术为诊断和个性化治疗创造了非凡的可能性，改变了当今的医学。《精神分裂症基因检测》以医学遗传学和临床精神病学为基础，旨在成为新兴基因组技术作为精神病学诊断工具的当前和未来潜在应用的综合信息来源，超越了传统的患者方法概念。《精神分裂症基因检测》介绍了选定的方法，从当前使用的技术（下一代测序 (NGS) 和微阵列）开始，然后是较新的选项（反向表型分析）。接下来，精神分裂症的致病基因鉴定和个性化治疗基因检测以新的角度描述一个旧概念（内表型），随后提出一种复杂的方法（基因网络），最后是一个新兴领域（计算精神病学）。《精神分裂症基因检测》进一步讨论了将基因组研究转化为现实世界患者评估所面临的挑战和障碍。精神分裂症的致病基因鉴定和个性化治疗基因检测强调，只有范式转变才能给精神病学实践带来根本性的变化，从而解开精神疾病的复杂性。如上所述，所有诊断方法都旨在揭示系统的完整性，包括复杂结构中的多种关系。综合系统方法提供了将遗传背景与特定疾病实体联系起来的新机会，或者同时与症状联系起来，而不管诊断如何。为了推动该领域的发展，精神分裂症的致病基因鉴定和个性化治疗基因检测建议跨学科共同努力，提供一个诊断平台，该平台在复杂性精神疾病的遗传发病机制的一般层面上运作，而不是在特定疾病的个体层面上运作。

精神分裂症的正确诊断和治疗为什么需要基因检测？

了解精神疾病的遗传基础有望对这些疾病的分类和管理产生重大影响。所有主要的精神疾病，例如精神分裂症 (SCZ)、双相情感障碍、强迫症 (OCD)、重度抑郁症 (MDD)、焦虑症 (AD)、自闭症和注意力缺陷多动障碍 (ADHD)，在遗传上都是复杂的。精神特征的多基因结构由各种相互作用的因素组合决定，例如多种常见和罕见的单核苷酸多态性 (SNP)、小插入缺失、拷贝数变异 (CNV) 和大型染色体重排。精神病基因组学联盟( PGC)是精神病学历史上最大的科学网络，它利用全基因组关联研究 (GWAS) 数据证明，精神疾病的遗传性很大一部分可归因于常见遗传变异的总体效应。与传统的候选基因研究方法相比，只有全基因组方法才能至少部分地解开复杂的遗传结构，并深入了解精神疾病的生物学背景。美国国立精神卫生研究所 (NIMH) 致力于制定出色的研究策略，以纵观人类基因组，促进精神疾病预防和管理的快速进展。尽管如此，尽管全基因组方法取得了成功，但目前利用这些结果修改当前诊断策略的临床实践仍然有限。正在进行的大型项目正在努力创建可能影响精神病学常规临床实践的诊断性基因测试。然而，神经科学因其在这方面的过度雄心勃勃的主张而受到广泛批评，因为基于体征和症状的精神病学与神经生物学发现之间存在无法解释的差异。因此，精神病学核心缺乏科学有效性，影响了对精神障碍进行精确科学测试的潜在前景，而这些测试可以广泛应用于临床护理。

精神疾病什么时候依赖基于临床观察的诊断还是基于基因诊断？

目前，精神疾病是通过收集症状和观察到的临床表型来分类的，如《精神障碍诊断和统计手册》第五版（DSM-5）（www.dsm5.org）所述，因缺乏生物学基础而受到严厉批评。将症状分配到特定诊断类别的困难因多种因素而变得更加复杂，例如患者能否始终如一地用言语表达自己的经历以及医疗专业人员的感知能力。由于 DSM-5 缺乏科学有效性，源自 19 世纪的描述性 DSM 类别不能作为精神病实体分子分类的基准。另一方面，迄今为止的基因组研究还未能提出任何替代系统，并且精神疾病的遗传倾向往往会跨越这些描述性类别。为了进一步探索精神障碍之间的分子重叠，NIMH 启动了研究领域标准 (RDoC) 计划。 RDoC 的主要目标是根据生物学背景和人类行为为主要精神病特征开发一个新框架（www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml）。RDoC试图将表现型与潜在的生物学结构以及当前 DSM-5 分类法中的遗传倾向联系起来。由于这些疾病的共病现象十分普遍，诊断标准和描述性特征重叠，这进一步强化了了对疾病特异性基因测试的需要。此外，在临床现实中，精神疾病的明确定义正被大范围的疾病所取代。关于基于遗传标记的精神疾病新分类法的争论仍在继续，最终希望能够开发出一种基于生物学的这些疾病的诊断系统。

目前精神病学中的诊断基因检测

目前，精神病诊断测试的唯一真正机会是在一些临床情况下用于补充诊断过程：

预测药物的反应或副作用。药物遗传学标记可以支持精神病学的治疗决策，从而降低治疗失败和严重副作用的风险。目前，CYP450 测试使用的新指南已经发布（www.pharmgkb.org）。

不包括与精神状况类似或引起精神疾病特定症状的疾病（即某些神经代谢或神经退行性疾病、神经节苷脂沉积症和其他储存障碍、卟啉症）。

确认诊断或支持治疗选择。然而，目前只有少数此类检测被使用（例如，脆性 X 综合征、苯丙酮尿症、唐氏综合征和22q11缺失综合征）。检测罕见致病变异可能为携带者提供个性化护理的新可能性。

检测与重大精神疾病高风险相关的变异，尽管这种可能性存在争议。基因解码表明组合各种测试的结果是有助于确定总体风险或影响治疗决策。目前，寻找对大脑功能至关重要的基因中的新生罕见和破坏性突变，特别是在极端表型和有多名受影响成员的家族中，表明这是一种有效的方法。

新一代测序

目前，新一代测序 (NGS) 为全球识别影响大脑功能的基因做出了贡献。全外显子组测序 (WES) 比单基因检测更有利于识别复杂的精神疾病特征，因为它可以同时分析数千个基因的编码区。与传统的基因检测相比，NGS 为精神疾病的遗传基础提供了新的见解，因为该技术可以揭示大量且多样的变异。目前，NGS 检测可用于：

神经发育障碍，

早发性神经精神疾病，

没有任何相关精神疾病家族史的患者（寻找新生变异），

有严重精神疾病史的家庭成员（寻找传播的变异）。

外显子组测序可能发现与罕见疾病和复杂性状相关的遗传缺陷，特别是当它与外显子组侧翼非编码区域测序相结合时。结果分析应参考可用的已发表数据。目前， NGS临床应用的一个关键信息是在数据解释过程中需要准确和谨慎。必须使用基因组数据库并进行适当的生物信息学分析。此外，在不确定的病例中解释结果时，进行蛋白质结构分析和非常规功能研究也很重要。此外，必须向患者及其家属说明数据解释的复杂性。

精神病学中的微阵列检测

目前，NGS 已成为有关单核苷酸变异的空前信息来源，而基于微阵列的比较基因组杂交技术以及细胞遗传学技术仍然是检测结构变异（即从 >1000 bp 到涉及兆碱基的 DNA 的变异）的分析的最重要工具。尽管 CNV 不是疾病特异性的，但结构变异已被证实是多种精神疾病的危险因素。以稀有频率分离的大型 CNV（> 1 Mb 且存在于 <1 %的个体中）会增加 SCZ、ASD、物质使用障碍 (SUD)、智力障碍、ADHD 和发育迟缓的风险。精神障碍常常与22q11染色体的CNV 有关。在SCZ患者中，22q11中的微缺失频率明显更高。在散发病例中，新生CNV 的频率更高，而遗传性 CNV 在家族性病例中则更为常见。精神分裂症的基因解码基因检测认为，患与 22q11 CNV 相关的 SCZ 的风险等于“两个精神分裂症父母或受累患者的同卵双胞胎的孩子的风险”。因此，这些作者假设与该区域相关的 SCZ 风险增加是该基因位点多个基因的总体效应的结果。国际精神分裂症联盟在一项全基因组研究中，在3391例 SCZ 病例中检测到 22q11.2 染色体区域有 13 个大缺失，而在 3181 名非精神分裂症患者中没有发现任何缺失。此外，这些作者声称大约 30% 的 22q11.2 缺失综合征患者会患上精神疾病。与这项研究一致，精神分裂症基因检测在对来自 9 项研究的 2500 名个体进行分析后，在患有自闭症、智力障碍和 SCZ 的患者中发现了 22q11 区域中的 31 个 CNV。值得注意的是，部分基因解码专业人员发现，他们在150名患有 SCZ 的个体和 268 名祖先匹配的对照中检测到了大量微缺失和微重复。被破坏的基因编码了与神经发育有关的蛋白质。

精神分裂症基因解码基因检测使用大型 SNP 阵列进行了全基因组研究，证实了罕见新生（但非遗传）CNV 与 SCZ 存在显著关联。他们发现，非家族性 SCZ 病例中新生微观染色体异常的发生率比未受影响的对照高出约八倍。

精神病表型的逆向表型分析

精神病学中一种有前途的方法是反向表型分析。这种方法可以根据遗传标记而不是表型对患者进行诊断分类。这一概念源于这样的观察：当特定基因被破坏时，会出现相似的表型。此外，它绕过了关于修订精神病分类法的争论，不依赖于黄金标准，也不需要完全了解疾病的病因。这样的系统可以与传统的诊断系统共存。例如，这种方法已将MBD5确定为与精神障碍（如躁郁症）相关的潜在新候选基因。因此，生物精神病学领域可能需要改变研究的开展和报告方式。反向基因分型概念包括初始基因分型，然后根据基因型信息进行详尽的表型分析。通过反向表型分析细化表型定义可能会持续提高对精神病特征遗传结构的理解。精神分裂症的致病基因鉴定基因解码分析了 38779 名因各种神经精神疾病而接受检测的个体的微阵列结果。在所分析的人群中，1113 人携带包含假定的 SCZ 易感基因座的 CNV。其中，1035 人的 CNV 为六个复发基因座之一。为基因检测寻找、积累科学依据的致病基因鉴定基因解码得出结论，他们对 SCZ 易感基因座进行的基因型优先分析（迄今为止最大规模的分析）的结果表明，与 SCZ 相关的 CNV 的表型效应是多效性的，并进一步表明各种神经精神疾病之间存在共同的生物学途径。在另一项研究中，基因解码在对两个因全面发育迟缓和学习障碍而转诊的家庭进行详细的临床评估后，排除了推定的致病错义变异RABL6是该疾病的根本原因，而是证明了该疾病是由于纯合的INPP5E突变引起的。反向表型分析与仔细的蛋白质结构分析和功能测试一起，在实现正确诊断方面发挥了至关重要的作用。对与INPP5E相关的突变和表型谱的进一步深入研究表明，该基因的突变会导致一系列具有相当大的家族内表型变异性的纤毛病表型。这项研究表明，反向表型分析能够识别和汇编广泛的INPP5E相关疾病表型谱。