【佳学基因检测】帕金森病的基因原因及其遗传性基因检测

佳学基因检测为什么要致力于帕金森病的基因解码与基因检测

帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，根据佳学基因检测临床数据其患病率正在显著增加，尤其在老年人群体中更为突出，并且在不同性别和血统群体中有所差异。帕金森病（PD）的临床特征包括静止性震颤、步态障碍、运动迟缓（动作缓慢）、僵硬和姿势不稳。

由常见基因变异引起的帕金森病（PD）遗传率估计为约22%。迄今为止，尽管已进行过对欧洲血统人群的大规模基因基因解码，但其中揭示的遗传变异仅占其中的三分之一 。帕金森病（PD）是一种复杂的遗传性疾病，涉及的可遗传基因变异具有不同的影响程度、频率、危害性和渗透性，因此可以区分为罕见或常见变异、致病突变或仅略微增加患病风险的变异，以及不完全渗透性和完全渗透性。绝大多数帕金森病（PD）患者被诊断为散发性帕金森病（PD），尽管没有明确的遗传原因，但可能是遗传和环境风险因素相互作用的结果。然而，约15%的帕金森病（PD）患者有阳性家族史，5-10%的患者符合孟德尔遗传模式。在过去的二十年里，佳学基因解码发现了引起罕见单基因型帕金森病（PD）的隐性和显性遗传基因 。例如，SNCA、VPS35、PARKN、DJ-1和PINK1基因中的高渗透性变异已知与家族性或早发性帕金森病（PD）相关。此外，GBA和LRRK2基因中也发现了不完全渗透的风险变异，以及90种增加欧洲人和亚洲人群患帕金森病（PD）易感性的风险变异。佳学基因等机构在帕金森病（PD）遗传基础的基因解码中取得了一定进展，基因检测主要用于家族性和早发性帕金森病（PD）病例，并且需要适当的遗传咨询。

对与帕金森病（PD）相关的基因和位点的发现使佳学基因检测能够重新明确该疾病的遗传图谱，并深入理解其潜在的致病机制。这些基因解码结果为佳学基因检测提供了宝贵的见解，帮助开发可能阻止或减缓疾病进展的改良疗法。全基因组关联基因解码（GWAS）已成为一种重要工具，推动了对遗传因素如何影响帕金森病（PD）的风险、进展和发病的理解。然而，尽管在帕金森病（PD）遗传学方面取得了显著进展，一些基因检测机构仍集中于欧洲血统的个体，导致对不同人群之间可能存在的遗传差异了解不足。

在《帕金森病的基因原因及其遗传性基因检测》中，佳学基因概述在代表性不足的人群中探索帕金森病（PD）遗传基础的必要性、好处和挑战。佳学基因检测总结了该领域的现状及其在临床实践中的适用性，并强调了随着对帕金森病（PD）遗传结构理解的深化，全球举措将在塑造帕金森病（PD）遗传学新时代未来中发挥的作用。

为什么佳学基因注重小群体的帕金森病发生的基因原因：增加包容性

在过去十年中，帕金森病的基因组学基因解码取得了前所未有的进展，这为治疗的研发带来了显著进步。然而，尽管已有努力，基因解码中的种族多样性仍然有限，这使得将基因解码成果有效地转化为医疗保健的优化变得更加困难。因为大部分帕金森病基因的基因解码集中在欧洲血统人群，最近才有一些亚洲血统人群的基因解码。非洲人、南美人以及土著人群等种族多样化人群在基因解码中的代表性不足，这最终可能导致不同群体的帕金森病患者在医疗保健中受到的不平等待遇。

将种族多样性纳入帕金森病遗传学基因解码对改进该病的医疗保健至关重要。首先，缺乏对非欧洲人群的基因解码可能导致低估该群体特有的遗传风险因素，而这些因素可能成为早期疾病检测和风险评估的宝贵标志。此外，将多样化人群纳入基因解码有助于验证或推翻在欧洲人群中发现的风险位点，并指出遗传变异对不同人群中帕金森病风险的影响可能存在差异。例如，亚洲人群中的一项大型全基因组关联基因解码（GWAS）未发现帕金森病表型与GBA或MAPT变异之间的关联。

此外，帕金森病基因解码中的种族多样性对于加深佳学基因检测对该病生物学及其发病机制的理解具有重要意义。解决帕金森病遗传结构在不同人群中的变异性，可以帮助佳学基因检测理解与疾病发展和进展相关的更广泛的遗传及环境因素，并根据这些因素制定有效的预防和治疗策略。例如，某些人群中可能更容易发现的罕见遗传变异可能对疾病的发病机制产生关键影响，但在其他人群中可能被忽视或完全未被发现，这往往与等位基因频率的差异和人群特有的变异有关。

通过解决遗传结构和环境条件的多变性，帕金森病遗传基因解码的多样化还可以帮助佳学基因检测更好地理解常见致病变异与环境因素之间的相互作用。许多诊断和风险评估算法（如多基因评分）基于欧洲人群中发现的常见变异对疾病风险和发病机制的贡献剂量，但这些算法不一定适用于非欧洲人群。将基于欧洲血统人群的遗传信息转化为其他种族群体基因解码的成果，未来可能获得有限的效果，甚至可能导致更差的临床结果。这突显了多样化帕金森病遗传基因解码的紧迫性，这已成为全球的基因解码优先事项。

为了更好地代表性不足的人群，必须解决并克服那些阻碍这些群体参与帕金森病遗传学基因解码的挑战 [图 1]。基因解码发现，非欧洲人群在帕金森病基因解码中代表性不足的原因有多个。限制中低收入国家（LMIC）人群参与的主要挑战之一是缺乏资金和基础设施。因此，提供资金支持这些国家的帕金森病遗传学基因解码将有助于提高这些群体的参与机会。除了资金和后勤的限制外，缺乏训练有素的科研人员也是中低收入国家面临的另一大挑战。幸运的是，借助虚拟工具和技术，目前在这些国家为科研人员建立培训计划变得更加可行。为了解决这一问题，全球帕金森遗传学计划（GP2，https://www.gp2.org/，2021年9月20日访问）最近建立了一个虚拟卓越中心，该中心具备资源和专业知识，专门满足这些人群的培训需求。

图1：帕金森病发生的基因原因解码：从基因解码到临床。
 

此外，由于缺乏对基因解码益处的认识，或者对基因解码过程（尤其是采血等侵入性操作）的负面看法，某些人群参与遗传学基因解码的动机不足，这一因素严重制约了帕金森病（PD）遗传学基因解码的广泛性 。基因解码表明，除了文化和/或宗教障碍外，这些因素还限制了中低收入国家及高收入国家中的少数民族群体的基因解码参与。因此，组织目标社区的教育项目，提高公众对帕金森病遗传学基因解码的认知，减少文化上的耻辱感，并通过制定相关政策与法规保护参与者的隐私和安全，对于确保这些群体更好地参与遗传学基因解码至关重要。

在进行非欧洲人群遗传学基因解码时，有几个限制因素需要考虑。其中之一是，不同种族人群之间存在连锁不平衡模式和单倍型结构的差异，这可能使得使用为欧洲血统人群设计的基因分型面板在其他群体中进行全基因组关联基因解码（GWAS）时，归因分析变得更加复杂。此外，某些群体，尤其是非洲和拉丁裔人群，存在复杂的祖先混合，这也是另一个重要的挑战。

值得庆幸的是，近几年，已有多项国家和国际计划致力于提高帕金森病基因解码中的群体多样性。其中，支持帕金森病遗传学基因解码中种族多样性的著名国际举措之一是“帕金森病科学协调”（ASAP）计划下的全球帕金森病遗传学计划（GP2）。为了加强帕金森病遗传学基因解码和群体多样性，GP2投入了大量资源，建立基因解码基础设施并培训全球帕金森病基因解码人员。一个显著的例子是，2021年启动的GP2黑人和非裔美国人与帕金森病关系基因解码（BLAAC 帕金森病（PD））。该项目针对的是神经退行性疾病基因解码中代表性最不足的群体之一——非裔美国人和黑人美国人群体。同样，国际帕金森病基因组学联盟-非洲（I帕金森病（PD）GC-Africa）和拉丁美洲帕金森病遗传学基因解码联盟（LARGE-帕金森病（PD））分别针对非洲和拉丁美洲代表性不足的人群建立了帕金森病基因解码项目。这些举措不仅致力于提高这些基因解码群体的代表性，还着眼于改善帕金森病基因解码设施、培训当地科研人才，并通过宣传减少负面观念、吸引社区参与。这些努力有望促进帕金森病遗传学基因解码的多样性，并确保全球帕金森病患者能够享有更公平的医疗服务。

临床中的帕金森病遗传学：基因检测与遗传咨询的挑战与局限性

基因检测通常指的是在医疗背景下进行的DNA检测，旨在通过评估疾病风险或对健康和生活决策的影响，向个人或家庭提供建议。根据具体目的，基因检测可以是诊断性的，也可以是预测性的。尽管基因检测通常费用较高、耗时较长，并且在某些国家可能无法获得，但其在临床实践中的应用不断增加。诊断性基因检测若呈阳性，不仅能省去昂贵的诊断程序，还有助于制定治疗方案，并为患者提供适当的生活决策建议。另一方面，阴性结果可能促使对诊断进行重新评估或引发进一步的调查。

随着帕金森病等复杂疾病的基因检测技术和咨询服务迅速发展，许多因素需要在考虑进行基因检测时予以考量。近年来，帕金森病遗传学领域的知识进展和技术的革新已彻底改变了基因检测和遗传咨询。基因检测技术从单基因检测迅速发展至下一代测序技术，包括外显子组和基因组测序。因此，用于诊断目的的基因组数据正以前所未有的速度生成，通常需要临床医生具备高度专业的能力和资源来解读这些数据。尽管基因分型和测序成本的降低使基因检测在临床实践中得到越来越广泛的应用，但基因组数据的解释需求依然限制了其在帕金森病等复杂疾病中的应用。

自1997年发现SNCA基因错义突变以来，已确认约20种基因的突变与帕金森病相关（表1），其中至少6个基因与疾病因果关系有明确证据。SNCA、VPS35、PRKN、LRRK2、PINK1和DJ1等基因的突变与单基因型帕金森病的关系持续存在，这些病例约占所有帕金森病病例的5%。然而，在LRRK2和GBA基因突变中，常见的不完全外显性使得在临床中准确评估个体风险变得有限。此外，值得注意的是，这两个基因中含有一些在某些人群中尤为常见的创始突变。

 

表1：参与帕金森病发生的基因列表

当患者有家族史或怀疑患有单基因常染色体显性遗传性帕金森病（PD）时，通常会筛查LRRK2和SNCA基因突变。全球范围内已有多项基因解码报告称，帕金森病患者中有携带LRRK2突变的病例，其中阿什肯纳兹犹太人和突尼斯巴伯人群的发病率较高，而东亚人群和具有美洲印第安人血统的拉丁美洲人群发病率较低。LRRK2-G2019S和ROC（复杂的Ras）结构域变异（R1441G/C/H）是与帕金森病相关的最常见变异。尽管运动症状和对左旋多巴的反应与特发性帕金森病没有显著区别，但一些基因解码表明，非运动症状和轻度认知障碍的发生率较低。此外，基因解码已证实，LRRK2-G2019S突变的外显率与年龄相关，携带者的外显率较高。因此，对LRRK2携带者进行基因检测在患者管理和基因解码中具有重要意义，尤其是考虑到LRRK2激酶抑制剂的临床试验已显示出有前景的治疗效果，可能成为单基因LRRK2患者的首个个性化治疗方案。

SNCA基因的错义突变和拷贝数变异（包括重复和三重复制）与单基因常染色体遗传性帕金森病相关。SNCA携带者的临床表现差异较大，但通常病程较为严重，部分SNCA突变和重排与较高的认知障碍、精神病和抑郁症的发生率相关。因此，在诊治常染色体显性家族性帕金森病的患者时，应考虑包括LRRK2和SNCA基因的诊断筛查。

PRKN、PINK1和DJ-1基因中的双等位基因罕见变异与早发性隐性帕金森病（PD）持续相关。这些基因编码的蛋白质共同作用于线粒体质量控制和调节途径。与这些基因变异相关的主要临床特征通常符合早发性帕金森病的特点，病程较慢，且对左旋多巴反应良好，但常伴随肌张力障碍、运动障碍以及较少见的认知能力下降。在家族性早发性帕金森病或早发性帕金森病病例中，考虑对PRKN、PINK1和DJ-1基因进行基因检测，作为诊断和治疗方案的一部分是很有价值的。早发性PRKN相关的帕金森病患者通常对低剂量左旋多巴有长期有效的反应，但在使用多巴胺激动剂后，可能会出现左旋多巴诱导的运动障碍和强迫症。在一些特定病例中，深脑刺激（DBS）等治疗方法也已显示出积极效果 [44]。

然而，在临床实践中，对帕金森病常见风险变异的基因检测和咨询的解释仍然具有一定的挑战性。基因组广泛关联基因解码（GWAS）已揭示出与散发性帕金森病相关的潜在易感因素，尤其是LRRK2和SNCA基因 。GBA基因（编码葡萄糖脑苷脂酶）是导致帕金森病的最常见遗传因素之一，也是其他突触核蛋白病的重要风险因素。目前，针对这些突触核蛋白病的临床试验正在进行中。在某些人群中，约15-20%的帕金森病患者携带GBA基因的杂合变异，并且这些患者发展非运动性症状，如认知下降和痴呆的风险较高。尽管GBA与帕金森病风险之间的关系较为一致，但大量携带该基因变异的个体并未罹患帕金森病，表明该基因的外显率较低。

另一方面，关于杂合的PRKN和PINK1基因变异是否与帕金森病的发生相关，存在争议。有系统性的大规模基因解码未能证实PINK1基因突变在帕金森病中的作用。鉴于相关基因解码结果缺乏一致性，且存在争议，目前并不推荐专门寻找这些特定的杂合基因变异。

目前，基因解码建议将散发性晚发型帕金森病的常规基因检测作为标准的临床实践。帕金森病是一种复杂的疾病，既涉及遗传易感性，也与多种环境因素密切相关。散发性帕金森病是最常见的类型，占常规临床实践中所有帕金森病病例的大多数。尽管在理解帕金森病的遗传结构方面已取得显著进展，但基因检测如果是基于数据库比对，则存在一定的困难，尤其是在探索散发性帕金森病的个体遗传风险方面。目前，新的多组学方法正在被基因解码，以预测帕金森病的风险，包括多基因风险评估和多模态数据整合。

在进行帕金森病基因检测时，应根据个体的临床特征，采用适当的遗传咨询方式。如果患者具有阳性家族史、早发型帕金森病或高风险血统（如阿什肯纳兹犹太人血统），基因检测将具有重要价值。尽管强有力的证据表明，单基因帕金森病的基因检测不仅能用于诊断目的，还能为精准医疗决策提供依据，但仍存在显著的局限性，包括变异的外显率可变性、意义不明确的变异，以及其他易感遗传因素的影响。鉴于帕金森病的复杂性，建议在进行基因检测前，患者应与专业遗传顾问充分讨论其潜在的益处与局限性，包括隐私泄露和歧视的风险。由于目前可以对LRRK2和GBA基因的常见变异进行直接面向消费者的检测，因此医疗服务提供者应接受遗传咨询方面的培训，以应对可能出现的各种问题。对临床医生和患者进行全面的遗传教育和培训，并推动遗传服务的普及，将有助于帕金森病基因检测在全球临床实践中的广泛应用。

基因解码加深对疾病病因的理解： 帕金森病遗传学的新时代

帕金森病遗传学迎来了一个充满希望的新时代。近年来，针对代表性不足人群的遗传学基因解码已经逐步展开，同时也出现了旨在增加帕金森病基因解码多样性的联盟项目（例如GP2，https://www.gp2.org/）。这些项目的核心目标是将遗传学发现广泛应用于不同人群中。因此，佳学基因检测领域的一个重要发展方向将是实施跨种族的GWAS荟萃分析，例如GWAMA和MANTRA，这将有助于整合来自不同祖先群体的遗传信息，从而进一步揭示这种复杂疾病的病因。随着来自非欧洲样本的GWAS数据的大量增加，佳学基因检测可以提升统计能力，并利用不同人群的LD结构来改善精细定位策略。基因解码表明，在基因解码具有高度祖先异质性的样本时，精细定位的分辨率有显著提高，而基于欧洲血统数据的精细定位效果则相对较差。

随着佳学基因检测对GWAS提名基因座的进一步探索，可能涉及多种分子通路，这些通路会导致感兴趣的表型发生改变。然而，在这些提名的基因座中，因果变异往往难以被直接检测到。由于LD结构的原因，因果变异可能被位于同一单倍型块中的其他非因果等位基因所掩盖。对此，调整基因分型方法以及开发和应用新的生物信息学工具变得尤为重要。一方面，一些新型的基因分型平台，如最近创建的Neuro Booster阵列，专注于广泛覆盖SNP变异，包括超过180万个变异（相比以前的阵列，后者仅覆盖约40万个变异） ，此外，阵列中还包含了约95,000个与神经系统疾病相关的自定义变异。另一方面，随着大量公开数据科学方法的出现，佳学基因检测能够更加深入地解读GWAS结果，进一步探讨潜在的基因座。精细定位方法为佳学基因检测提供了一种手段，可以针对特定表型识别致病变异，并解析这些基因座的功能含义。在少数情况下，致病变异位于目标基因座内，且如果突变影响了编码区域，将改变蛋白质结构；但更常见的是，致病变异位于不可修饰或调控区域，导致目标基因产物的失调。共定位方法使佳学基因检测能够探索GWAS基因解码中的基因座是否与组织水平或细胞状态特异性表达数量性状基因座（eQTL数据集）共享致病变异，从而将GWAS中的SNP与基因表达调控相关联。此外，功能精细作图方法帮助佳学基因检测更好地理解GWAS提名基因座的表观遗传特征，例如调控元件的DNA甲基化、组蛋白修饰以及染色质环的形成。

通过使用先进的高通量长读测序技术，或许可以识别出影响帕金森病风险的关键变异。值得注意的是，致病变异不一定是SNP，也可能是更复杂的基因组变异，比如在短读测序中容易被忽视的重复扩增或结构变异，或因重复序列或高GC含量而难以进行基因分型的变异。针对非SNP变异的帕金森病基因解码也开始逐步展开。

尽管整合不同层次的数据（如临床数据、遗传学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）具有一定挑战性且成本较高，但幸运的是，已经有一些分析流程能够推动GWAS后分析过程。这些平台包括大型集成生物数据集，它们能够实现具体且并行分析的自动化，进而提高可重复性和透明度。随着佳学基因检测向前迈进，数据集的标准化和协调、数据处理的自动化将成为关键。例如，GenoML（https://genoml.com/）就是一个示例，它使得遗传基因解码中的自动化机器学习成为可能，且在帕金森病遗传学领域得到了广泛应用。

总体而言，GWAS后分析的重点是确定分子通路的优先级，以及寻找有潜力的生物标志物和药物开发靶点。通过在独立队列中发现并验证潜在的基因解码结果，佳学基因检测可以提名需在细胞系和动物模型中进一步评估的通路，或建立相关网络。此外，目前新的帕金森病遗传学数据集正在向科研界公开。帕金森病基础数据计划（FOUNDIN-帕金森病（PD））[70] 是一个国际合作性的多年期项目，旨在生成由95个诱导性多能干细胞（iPSC）系组成的大型队列中的多层分子数据集，数据将用于向多巴胺能（DA）神经元分化的多个时间点进行分析（https://www.foundin帕金森病（PD）.org/#Foundin帕金森病（PD），2021年9月20日访问）。