寻常型鱼鳞病

根据佳学基因皮肤病基因检测的数据统计，最常见的鱼鳞病形式是 IV 型鱼鳞病，发病率高达 1:100。它是由常染色体半显性遗传的丝聚蛋白基因 ( FLG ) 功能丧失突变引起的。大多数患者（约 2/3）可检测到2 个FLG突变，这与相对严重的表型有关，而仅具有一个突变的患者受影响明显较轻。在约一半的 IV 型病例中，与特应性湿疹有关，约 40% 的病例与过敏性鼻炎、结膜炎或支气管哮喘有关，例如，也与特应性湿疹重叠。约三分之一的患者没有特应性 。组织学分析显示正交角化过度（角质层增厚），同时颗粒层减少或缺失。电子显微镜检查显示缺损处为减少的、非常小的（易碎的）角蛋白透明颗粒。IV 的典型临床表现为细小的浅灰色鳞屑（图 1a，​b) 除了较大的关节屈曲和掌跖过度线性以及毛发角化病外。

 

图 1:非综合征性鱼鳞病的皮肤体征示例。(a、b) 复合杂合丝聚蛋白（ FLG ）基因突变患者胸部和腿部出现细小的淡灰色寻常型鱼鳞病鳞屑。(c、d) X 连锁隐性鱼鳞病中粘连的菱形深褐色鳞屑；手和脚不受影响。(e–h) 因 TGM1 纯合突变导致的常染色体隐性先天性鱼鳞病 (ARCI) 患者出现严重的层状鱼鳞病和厚的掌跖角化病。( i–k) ABCA12突变患者的鱼鳞病样红皮病和严重的掌跖角化病。(l、m) NIPAL4突变患者的层状鱼鳞病和黄色足跖角化病。 （n） CYP4F22突变患者的典型手掌过度线性。 （o） 在PNPLA1突变患者中可以观察到周期性表面脱屑。

X连锁隐性鱼鳞病

佳学基因介绍说：X连锁隐性鱼鳞病(XRI)是第二常见的鱼鳞病，每 2,000 名男孩中就有 1 名患有该病。它是由类固醇硫酸酯酶 (STS) 缺乏引起的，并且经常与进一步的临床问题有关，例如隐睾 (∼20%) 或社交沟通缺陷，例如注意力缺陷多动综合征 (40%) 或自闭症 (25%) 。大多数患者表现为STS基因部分或全部缺失 (单独的非综合征性 XRI)；只有 10% 的病例是由于点突变引起的。更大的缺失也会扩散到邻近的基因，从而导致更为复杂的疾病，例如卡尔曼综合征，它还与智力迟钝、性腺功能低下和嗅觉丧失有关。这些相邻的基因缺失综合征被归类为综合征性鱼鳞病。 X连锁隐性鱼鳞病(XRI)也可以通过测定血液中的硫酸酯酶活性来酶促确认。胆固醇水解不足导致胆固醇-3-硫酸盐在表皮中积聚。组织学分析可能显示正常或相当增厚的颗粒层（光学显微镜），以及角质层没有降解（电子显微镜），这是滞留性角化过度的标志。主要粘附的菱形浅灰色至深棕色鳞屑遍布全身，手、脚和肘部和膝盖的屈肌侧除外（图 1c, d)。患病男孩的母亲是携带者，她们经常报告在孩子出生时出现并发症（分娩无力），随后进行剖腹产或产钳分娩。

常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）

通用术语常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）是指所有非综合征型常染色体隐性先天性鱼鳞病，这些鱼鳞病在出生时即存在，且不伴有水疱。这包括 HI（迄今为止最严重的鱼鳞病形式）、LI 和 CIE。

德国和西班牙的患病率研究显示，患病率几乎相同，均为 1.6–1.7：100,000（7、8 ） 。组织学上，不同类型的常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）均表现出典型的表皮增生征兆，表现为角化过度和颗粒层增厚，以及炎症征兆，表现为真皮淋巴组织细胞浸润。使用电子显微镜 (EM) 有时可以检测到特定缺陷的典型变化，例如TGM1和PNPLA1突变患者的角质层胆固醇裂隙，或 HI 中的板层体膨胀。

目前，已知有 11 种不同基因的突变会导致 ARCI（见表I)：

转谷氨酰胺酶 1 TGM1 (ARCI1)。ARCI的最常见病因是TGM1基因突变，该基因于 1995 年通过基因解码技术被发现，约占所有常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）病例的三分之一。根据《皮肤病基因检测的病案记录与分析》，患病率为 1:200,000（7 ）。80-90% 的TGM1突变患者出生时为火棉胶婴儿，通常表现为严重的眼睑外翻。临床表现为约 90% 的 LI，约 10% 的 CIE（图 1e-h）。很多医生不明折表明基因型-表现型之间存在相关性。然而，在某些特定表现型中，如BSI或自愈火棉胶婴儿，已观察到与特定突变的相关性。

脂氧合酶 ALOX12B (ARCI2) 和 ALOXE3 (ARCI3)。2002年，基因解码机构通过对近亲常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）家族进行纯合性作图，发现2 个脂氧合酶基因ALOX12B或ALOXE3中的 1 个发生突变。总体而言，17% 的常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）是由 2 个脂氧合酶基因中的 1 个突变引起的，其中 12% 为ALOX12B，5% 为ALOXE3。12R-LOX 和 eLOX3 2 种酶催化花生四烯酸降解途径的前 2 个步骤。临床上，LI 和 CIE 均有发生。尤其是在具有ALOX12B突变的斯堪的纳维亚患者中，经常观察到向自我改善的火棉胶鱼鳞病 (SICI) 方向的表型积极发展。

ATP 结合盒转运体 ABCA12（ARCI4A 和 ARCI4B）。ABCA12基因缺陷可导致 LI（ARCI4A）或 HI（ARCI4B），具体取决于突变的性质（图 1i–k）。2003 年，在来自北非近亲家庭的患者中发现了ABCA12纯合错义突变，导致严重的 LI、手部和指甲畸形以及脊柱后侧凸。2005 年，相同ABCA12基因的功能丧失突变被确定为 HI 的分子遗传学原因。危及生命的HI 表型的特征是皮肤大量增厚，皮肤屏障功能受损、感染和失水，需要重症监护治疗 。ABCA12 是一种跨膜脂质转运蛋白，作用于层状颗粒 (LG) 和角质形成细胞的细胞膜。ABCA12 转运蛋白在将葡萄糖神经酰胺 (GluCer )通过层状体 (LB) 运送到脂质层方面发挥重要作用。

NIPAL4 (ICHTHYIN) (ARCI6)。2004 年，定位克隆技术被用于鉴定ICTHYIN的突变，后来根据官方命名法将其称为NIPAL4。大约 16% 的常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）患者有该基因突变，其中一半患者发生复发突变 p.Ala176Asp。在一些患者中，可以观察到一种特殊的表型，即典型的网状板层鱼鳞病和明显的掌跖角化病，并伴有中央缺口 (图 1 l,m)。EM将这些患者归类为III型，角质层角化过度，颗粒层有空泡。

细胞色素 P450 CYP4F22 (ARCI5)。8 % 的病例因CYP4F22突变而发生 ARCI，导致相对轻微的 LI，可能在脐周区域加重。患者通常不是以火棉胶婴儿的形式出生的，与 IV 类似，表现出明显的掌跖过度线性（图 1n）。

含 Patatin 样磷脂酶结构域的蛋白 1 PNPLA1 (ARCI10)。为了识别PNPLA1基因突变，我们使用了患有鱼鳞病的金毛猎犬的自然犬模型。随后对部分鱼鳞病患者进行人类PNPLA1检测时，发现该基因突变。与出生时没有鱼鳞病迹象的新生幼犬不同，所有患者都是以火棉胶婴儿的形式出生的，后来患上了 LI。在一些患者中观察到了周期性皮肤剥落的表型 (图 1o）。

神经酰胺合酶 3 CERS3 (ARCI9)。2013年，在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）患者中发现了神经酰胺合酶 3 ( CERS3 ) 突变，该基因编码负责皮肤中神经酰胺从头合成的蛋白质。CERS3突变会导致超长链表皮特异性神经酰胺形成减少，从而导致皮肤表皮分化缺陷，进而破坏皮肤屏障。临床上，LI 以掌跖过度线性化和角化过度为主要表现。组织学上，在正常角质层中存在棘皮症，颗粒层明显增厚。免疫荧光显微镜检查发现 CERS3 位于角质层和颗粒层之间。

磺基转移酶家族 2b，成员 1 SULT2B1 (ARCI 14)。2017年，Heinz 等人在ARCI 中发现了磺基转移酶家族 2B 成员 1 ( SULT2B1 ) 的突变。胞浆磺基转移酶形成一个大家族，参与人类多种类固醇的合成和代谢。SULT2B1 的代谢物胆固醇硫酸盐的缺失和胆固醇水平的升高表明，SULT2B1的功能丧失突变会导致皮肤胆固醇代谢紊乱。SULT2B1 突变会导致人类角质形成细胞增殖增加、上皮层增厚和表皮胆固醇代谢改变，从而导致常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）表型。

短链脱氢酶/还原酶家族 9C，成员 7 SDR9C7 (ARCI13)。2016年，在患有先天性鱼鳞病的患者中首次描述了基因SDR9C7突变；这些患者全身出现大片红斑鳞屑，肘部和膝盖角化过度，以掌跖角化过度为主。皮肤病变随年龄增长而减轻，面部和头皮大多不受影响。常见真菌性皮肤感染，包括甲真菌病。光镜分析显示表皮轻度颗粒层增生和明显角化过度。Hotz 等人报道了 7 名SDR9C7突变患者，这些患者也表现出相对较轻的鱼鳞病，皮肤普遍干燥、鳞状，有轻度或局部红斑。除了一例外，这些患者并非出生时为火棉胶婴儿。

脂肪酸转运蛋白 4 SLC27A4 (IPS)。由于SLC27A4突变导致的鱼鳞病早产综合征 (IPS)最初被归类为综合征性鱼鳞病，但作者和其他人 建议将 IPS 归类为 ARCI。IPS 患者通常在预产期之前出生，并且由于新生儿窒息而经常需要人工通气。其原因是羊水中大量脱落的皮肤鳞屑阻塞了胎儿支气管。出生时，会出现明显的疣状角化过度，在头部、前额和躯干上更为明显，但会很快愈合 。在危急的新生儿期之后，会出现轻度鱼鳞病、特应性、细毛和典型的毛囊角化病 (图 2a、b)IPS 是一种常染色体隐性遗传病，是由SLC27A4基因突变引起的，该基因编码脂肪酸转运蛋白 4 (FATP4) 。

 

图 2:无综合征皮肤体征示例（续图 1) 和综合征性鱼鳞病。 (a、b) 患有早产儿鱼鳞病综合征 (IPS) 的成人身体和受影响的腋窝的毛囊角化过度。 (c、d) KRT1 杂合突变导致的腹部和腿部表皮松解性鱼鳞病 (EI) 中的疣状角化过度。 (e) 由于KTR10 杂合突变导致 EI 中的角化过度、红皮病和皮肤脆弱。 (f) 患有特定KRT10杂合突变的先天性网状鱼鳞病样红皮病 (CRIE) ；由于回复嵌合性，白斑（代表正常皮肤）从 4 岁开始出现。 (g) Curth-Macklin 型鱼鳞病 ( KRT1 )中出现下肢伸肌表面大面积、尖锐的角化过度。(h) 由于GJB3基因杂合突变导致的多变性红斑角化症 (EKV)，也称为CX31。(i) 由于CARD14杂合突变导致的 EKV。(j) 由双等位基因SPINK5突变引起的 Netherton 综合征中的线状鱼鳞病（具有双刃鳞片的多环匍匐性移行性斑块） 。(k) 患有 Sjögren-Larsson 综合征和ALDH3A2基因突变的患者颈部出现明显的深色色素性鱼鳞病。(l) Chanarin-Dorfman 综合征中的轻度鱼鳞病样红皮病。

角质病性鱼鳞病

《人体的基因序列变化与疾病表征》采用角质病性鱼鳞病 (KPI) 一词概括了角蛋白基因突变引起的疾病形式。此类疾病通常为常染色体显性遗传，但在特殊情况下，也可能为常染色体隐性遗传。通常，使用光学显微镜可发现表皮松解性角化过度，而使用电子显微镜可发现塌陷的角蛋白聚集物。这些所谓的张力丝在细胞核周围聚集/聚集，并失去了与桥粒的连接。

KPI 主要有 3 种类型：表皮松解性鱼鳞病、浅表性表皮松解性鱼鳞病和先天性网状鱼鳞病样红皮病（见表I)：

表皮松解性鱼鳞病。EI以前被称为大疱性鱼鳞病、大疱性 CIE 型 Brocq、表皮松解性角化过度症或剥脱性鱼鳞病。EI 是由KRT1基因突变引起的（图 2c, d) 或KRT10 (图 2e) 基因。出生时通常表现为非鱼鳞病样红皮病，可能伴有水疱，因此鉴别诊断为大疱性表皮松解症。在出生后几个月内出现水疱的初始阶段后，会出现角化过度。与KRT10突变患者相比，KRT1突变患者的 PPK 非常严重。

浅表性表皮松解性鱼鳞病。SEI以前称为西门子大疱性鱼鳞病，是由KRT2基因突变引起的。临床上它类似于 EI，但病程较轻，皮肤症状更局部化。由于并不总是能够区分 EI 和 SEI 之间的表型，因此应对所有未发现KRT1或KRT10突变的 KPI 患者进行KRT2分析。

先天性网状鱼鳞病样红皮病。CRIE 是由KRT10中的特定突变引起的。出生时的临床表现以明显的红皮病为主。掌跖出现水疱和大面积脱屑，类似于脱皮性皮肤综合征。在后期病程中，还观察到苔藓化。在 3 至 10 岁之间的幼儿期，开始出现多个小白斑；这些斑点可以增大到 2 厘米，这导致了法语术语“ ichtyose en confettis ”（图 2f）。机制是有丝分裂重组。这种回复嵌合现象也见于其他疾病，例如大疱性表皮松解症。在KRT1 基因突变病例中也报告了同样的机制。

其他角化病性鱼鳞病。除了 3 种主要 KPI 类型（EI、SEI 和 CIE）外，还有一些较罕见的类型，例如伴有环状表皮松解性角化过度的周期性鱼鳞病（AEI、OMIM 607602）和 Curth-Macklin 型刺血鱼鳞病（图2g)（IHCM，OMIM 146590）。

其他非综合征性鱼鳞病

非综合征性鱼鳞病组中的其他遗传性皮肤病也包括在内，因为它们在表型上主要以鱼鳞病为特征。例如常染色体显性遗传性甲沟蛋白角化病 (OMIM 604117)、变异性红斑角化病 (OMIM 133200) (图 2h，i)，以及 2 种常染色体隐性遗传疾病——剥皮性皮肤综合征 (OMIM 270300) 和 KLICK 综合征 (线性角化病-先天性鱼鳞病-角化病，OMIM 601952)，这两种疾病都被无意地称为“综合征”，尽管它们都没有任何皮肤外病变 (表I）。

X连锁综合征

第一组包括 X连锁隐性鱼鳞病(XRI)综合征形式、XR IFAP 综合征和 X 连锁显性（XD）点状软骨发育不良 2（见表 2）。

综合征性 X 连锁鱼鳞病。虽然在STS基因突变或轻微缺失的患者中存在单独的、仅皮肤的 XRI，但 Xp22.3 上的较大缺失通常涉及多个相邻基因，称为“连续基因缺失综合征”。如上所述，其他症状取决于缺失的程度，范围从卡尔曼综合征（KAL1、OMIM 308700）中的智力低下、促性腺激素性性腺功能减退和嗅觉缺失到侏儒症（ISS、OMIM 300582、SHOX、OMIM 312865）和眼白化病（OA1、OMIM 300500）。

IFAP 综合征。IFAP 综合征描述了毛囊性鱼鳞病、脱发（毛发缺失）和畏光的三联征。文献中报道的男性患者不到 100 例。女性携带者有时会表现出轻微的症状，例如体毛分布不对称、斑片状脱发或沿 Blaschko 线的角化过度。除了头发、眉毛和睫毛缺失外，体毛完全缺失是男性患者 IFAP 综合征的全部症状之一。通常有明显的毛囊性鱼鳞病，皮肤毛囊有棘状突起。由于角膜溃疡、瘢痕和血管化而导致的渐进性失明是一种已知的并发症。等位基因变异型 BRESHEK 综合征具有其他症状，例如脑异常、智力低下、外胚层发育不良、骨骼畸形、先天性巨结肠、耳部和眼睛异常、腭裂、隐睾和肾发育不良或肾发育不全。术语区分了 IFAP 综合征与 BRESHEK 综合征。这两种表型以及脱发性棘状毛囊角化病 (OMIM 308800) 是由MBTPS2基因突变引起的。

Conradi-Hünermann-Happle 综合征 (CDPX2)。Conradi -Hünermann-Happle 综合征也称为点状软骨发育不良 2。它是 XD 遗传性疾病之一，对男性胎儿是致命的。合子后嵌合体或 X 染色体过多的男性染色体组可能会出现例外，例如克氏综合征 (XXY)。女性患者的典型症状包括不对称骨异常、扇形白内障和 Blaschko 线后的条纹状皮肤变化。点状软骨发育不良在出生后约 9 个月前在 X 光片上呈石灰斑块状可见。在出生后的最初几周，会出现非常炎症的表型，伴有明显的羽毛状鳞屑和角化过度，随后转变为线性排列的毛囊性皮肤萎缩。 CDPX2 是由EBP基因突变引起的，该基因编码一种 delta-delta固醇异构酶，也称为艾莫帕米结合蛋白，参与胆固醇代谢。

常染色体遗传综合征

第二组包括所有其他综合征性角化障碍，这些障碍遵循常染色体隐性或显性遗传，并且可以根据最典型的皮肤外表现进一步细分：毛发异常；神经系统症状；致命的疾病进展，其他典型症状（见表 2）。

H1；内瑟顿综合征。AR遗传性内瑟顿综合征是由SPINK5基因突变引起的，该基因编码丝氨酸蛋白酶抑制剂 LEKTI。LEKTI 功能受损会导致表皮炎症过程和明显的皮肤屏障障碍。出生时，患者会出现全身性鱼鳞病样红皮病和严重的生长发育缺陷，部分原因是腹泻、肠道吸收不良、高钠性脱水和反复感染。红皮病可能会持续存在，或发展为“Comèl 型线状回旋性鱼鳞病”，其特征是多环匍匐性游走性斑块，具有典型的双刃鳞片（图 2j)。典型的毛发异常可通过光学显微镜检测出来，但通常仅在新生儿期后才出现。竹节毛（毛囊破裂症）被认为是 NS 的特征；有时可观察到结节性毛囊破裂症和卷毛。头皮毛发易碎，几乎不生长，睫毛和眉毛也受到影响。有强烈的过敏倾向（哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏、荨麻疹和血管性水肿）、血清 IgE 升高和嗜酸性粒细胞增多症。

H2；鱼鳞病少毛综合征。AR遗传性鱼鳞病少毛综合征 ( IHS ) 是由ST14基因突变引起的，该基因编码丝氨酸蛋白酶 matriptase。它在 OMIM 中也被列为 ARCI11；但应归类为伴有毛发缺陷的综合征性鱼鳞病。临床上，除了先天性鱼鳞病和少毛症外，还会发现少汗症和毛囊萎缩。现有的头发看起来卷曲而脆弱；有时是卷毛或分毛。眉毛和睫毛通常稀疏。个别患者还描述了畏光、睑缘炎和角膜混浊。光学显微镜下可见明显的棘皮症和表皮角质层增厚，并伴有角化过度。利用电子显微镜可以发现角质层中存在持久的角质桥粒和板层体状沉积物。

H3；鱼鳞病毛发稀少硬化性胆管炎综合征。IHSC是另一种遗传性 AR 综合征，具有先天性鱼鳞病、毛发稀少和额外的硬化性胆管炎。同义词 NISCH 综合征（新生儿鱼鳞病硬化性胆管炎）和 ILVASC 综合征（鱼鳞病白细胞空泡性脱发硬化性胆管炎综合征）也很常见。肝脏受累可以提供重要的诊断线索，但其严重程度差异很大。个别患者因进行性肝功能不全而需要肝移植，已有描述。头皮毛发稀少常与瘢痕性脱发和睫毛和眉毛变薄有关。也有其他症状的报道，例如少牙、牙齿发育不全和牙釉质发育不全。遗传原因是CLDN1基因突变，该基因编码紧密连接蛋白 Claudin-1。

H4；毛发硫营养不良。毛发硫营养不良 (TTD) 这一术语是基于该疾病的特征：毛发短而脆、纵向分裂和含硫氨基酸含量减少。通常，可以在偏振光下检测到具有明暗带的所谓虎尾图案。TTD 被归类为 DNA 修复或转录障碍，并细分为有或无光敏感性的各种形式。患有鱼鳞病的常染色体隐性形式是由ERCC2、ERCC3和GTF2H5基因突变引起的。毛发异常与皮肤表现有关，例如先天性鱼鳞病、光敏感性和指甲异常，以及神经系统症状、发育和生长障碍。

N1；Sjögren-Larsson 综合征。这种 AR 综合征以 1957 年首次描述该病的瑞典作者的名字命名。其临床特征是先天性鱼鳞病、智力缺陷、语言发育迟缓和痉挛性轻瘫。出生时有时只有轻微的角化过度，然后发展为明显的、全身性的、通常色素沉着的、脏褐色的鱼鳞病，在关节皱褶、颈部、躯干和四肢尤为严重（图2k)。SLS 是由ALDH3A2基因突变引起的，该基因编码一种脂肪醛脱氢酶 (FALDH)，可将长链醛氧化为脂肪酸。神经系统症状，如痉挛性双瘫或四肢瘫痪和癫痫发作，可能在幼儿期后出现。许多患者从未学会走路，终生需要长期护理。预期寿命缩短。观察到眼部受累，包括结晶性视网膜内含物、角膜混浊和黄斑变性，以及畏光和近视。

N2；雷夫苏姆综合征。这种 AR 疾病以一位挪威作家的名字命名，其特征是植烷酸浓度增加，可在血浆或尿液中检测到。在疾病过程中，视网膜、大脑和周围神经系统会出现特定损伤。这些症状在出生时并无表现，但通常在 15 岁后出现。夜盲症（夜盲症）是典型的首发症状，随后出现神经系统症状，如远端运动性多发性神经病、小脑共济失调、智力低下、耳聋和嗅觉丧失。鱼鳞病仅在疾病后期出现。还报告了其他症状，如骨骺发育不良、心肌病和视网膜色素变性。雷夫苏姆综合征是一种常染色体隐性遗传病。在超过 90% 的病例中，可以检测到编码植烷酰辅酶 A 羟化酶的PHYH/PAXH基因突变。过氧化物酶体酶的功能是通过α-氧化降解植烷酸。不到10%的突变发生在PEX7基因中。

N3；MEDNIK 综合征。智力低下、肠病、耳聋、神经病、鱼鳞病和角化病等症状的首字母缩写。这种罕见且严重的 AR 多系统疾病在临床和生化上与门克斯综合征和威尔逊病有关，后者肝脏中铜沉积，可用醋酸锌治疗。MEDNIK 综合征的病因是 AP1S1 基因突变，该基因编码衔接蛋白复合物 1 的 σ1A 亚基，控制铜泵 ATP7A 和 ATP7B 的细胞内运输。

最近，一种新的 AR 遗传综合征被描述出来，主要表现为鱼鳞病、耳聋和畏光。该综合征是由AP1B1基因突变引起的，该基因编码衔接蛋白复合物 1 的 1B 亚基。该综合征与 MEDNIK 综合征有一些重叠的临床特征；然而，新的 AP1B1 综合征似乎不那么严重：描述的 5 名患者和我们自己的病例没有出现神经系统症状，没有或没有较轻的肠病。

N4；IKSHD 综合征。ELOVL1基因杂合突变已被描述为一种新的表型，其中除了表皮（鱼鳞病、角化病）和神经系统（痉挛、髓鞘形成减退）症状外，还会出现畸形（IKSHD）。到目前为止，文献中仅描述了 2 例患者，其中 1 例肯定携带 neo 突变。与 ELOVL4 类似，ELOVL1 在脂肪酸的延长中起作用，并受神经酰胺合酶 CERS2 调控，CERS2 对 C24 鞘脂的合成很重要。先前描述的 Elovl1 缺陷小鼠模型在临床上表现出皮肤表型，宏观上脂质板层减少，角质层中板层体缺陷。

F1；CEDNIK 综合征。缩写 CEDNIK 综合征源于一系列典型症状，包括大脑发育不良、神经病变、鱼鳞病和掌跖角化病（ce rebral dysgenesis、n europathy、i chthyosis、palmoplantar k eratoderma）。这种罕见的 AR 遗传性神经皮肤病是由SNAP29基因突变引起的，其特征是严重的神经系统发育障碍。SNAP29（突触体相关蛋白 29）是一种 t-SNAPE（可溶性NSF附着蛋白受体），参与各种囊泡和膜融合过程（高尔基体、粘着斑）中的细胞内运输。

F2；ARC 综合征。关节挛缩-肾功能障碍-胆汁淤积综合征的临床特征是关节挛缩、肾功能障碍、胆汁淤积和严重的发育迟缓。患有这种 AR 遗传性多系统疾病的患者除了会出现耳聋、血小板异常、骨质减少、胼胝体缺失、反复感染和畸形等一系列症状外，还会患上严重的鱼鳞病。大多数患病儿童会早逝。ARC 综合征是由VPS33B或VIPAS39基因突变引起的，之后该综合征被分为 ARCS1 和 ARCS2。VPS33B 和 VIPAS39 在表皮层状体的生物合成和功能中起重要作用。

F3；多种硫酸酯酶缺乏症。一些代谢性疾病除了表现出不同器官系统的不同症状外，还表现出或多或少明显的鱼鳞病。AR 遗传性多种硫酸酯酶缺乏症是由SUMF1基因（硫酸酯酶修饰因子 1）突变引起的，是溶酶体贮积病之一。复杂的临床表现通常仅在出生后 2 年内出现，除了轻度鱼鳞病外，还包括异染性脑白质营养不良和粘多糖病等症状。可通过检测粘多糖和硫脂排泄增加，从分子或生化角度确诊。

F4；戈谢氏综合征 2 型。出生时出现鱼鳞病或火棉胶膜的情况仅在罕见的 2 型戈谢氏综合征中观察到。病情进一步发展是致命的，因为会出现肝脾肿大和进行性神经系统症状，如痉挛、癫痫和眼球运动麻痹。戈谢氏综合征 2 型患者通常在 2 岁前死亡。遗传原因是GBA基因的 AR 遗传突变，该基因编码溶酶体酶 β-葡萄糖苷酶（或 β-葡萄糖脑苷脂酶），并在神经酰胺代谢中发挥作用。

O1；KID 综合征。一种罕见的常染色体显性疾病，表现为角膜炎、鱼鳞病或角化过度和耳聋。出生时患有火棉胶膜或非鱼鳞病样红皮病。特征性病变包括进行性红斑性皮炎，伴有发红、角化过度斑块、掌跖角化病、指甲营养不良、脱发、眉毛和睫毛稀疏或缺失。典型的疣状外观主要影响面部、头皮、耳朵、肘部和膝盖。作为遗传原因，GJB2基因（连接蛋白 26）和GJB6基因（连接蛋白 30）均有突变。这些大多是新突变。患有 KID 综合征的患者似乎患鳞状细胞癌和舌癌的风险较高。GJB2基因突变也可能导致其他表型，例如 AR 遗传性耳聋或 AD 遗传性掌跖角化病 Vohwinkel 型（毁容性），具体取决于突变的位置。

O2；Chanarin Dorfman 综合征。被归类为中性脂肪的脂质储存障碍，其中细胞中甘油三酯的分解受损（中性脂质储存病伴鱼鳞病；NLSDI）。由于这种缺陷，脂滴在多种细胞类型中积聚；在粒细胞中，这种特征现象称为 Jordan 异常。通过在血涂片中显示 Jordan 异常，可以在临床上做出诊断，既简单又经济有效。该综合征以 AR 方式遗传，由基因ABDH5（CGI-58）突变引起。NLSDI 患者通常出生时是火棉胶婴儿，后来会患上轻度全身性鱼鳞病样红皮病（图 2l) 和肝脾肿大。听力丧失、白内障、眼球震颤、智力低下和共济失调等症状不太一致。随着年龄的增长，骨骼肌细胞中脂质空泡的积累会导致肌肉不适（肌无力、肌病）。根据肝脏和肌肉受累的程度，肝脏和肌肉的血液酶水平会升高。在鉴别诊断中，如果检测到 Jordan 异常，则应考虑另一种类型的脂质储存障碍，类似于 NLSDI，但伴有严重的肌病，没有鱼鳞病 (NLSDM) 。NLSDM 是由ATGL ( PNPLA2 ) 突变引起的。

O3；ARKID 综合征。ARKID 综合征是常染色体隐性角化病、鱼鳞病和耳聋的缩写。一些患者还会表现出其他症状，例如智力低下、小头畸形、身材矮小或髋关节脱位。与 ARC 综合征一样，ARKID 综合征的遗传原因是基因VPS33B突变，这就是 ARC 综合征和 ARKID 综合征被称为等位基因疾病的原因。文献中描述的所有 4 名患者至少在 1 个等位基因上都携带相同的 131 位氨基酸突变（p.Gly131Glu）（纯合或与不同的第二个突变组合）。Alter 等人发表了一名 11 岁患者的报道，该患者除了众所周知的 ARKID 症状外，还因铜超载导致肝损伤，以及胰腺外分泌功能不全。此前尚未有报道称 ARCID 或 ARC 综合征会出现铜超载，但 MEDNIK 综合征会出现铜超载。

O4；SAM 综合征。SAM 综合征有 3 个主要症状：严重皮炎、多种过敏和代谢性消耗。首先，描述了具有 AR 遗传模式的桥粒芯蛋白 1 ( DSG1 ) 基因双等位基因功能丧失突变的患者。与 Netherton 综合征一样，这些患者的 IgE 水平大幅升高。后来，SAM 综合征病例也被诊断为杂合桥粒芯蛋白 ( DSP ) 基因突变。已知DSP和DSG1的杂合突变在AD传播的纹状掌跖角化病中存在。