【佳学基因检测】为什么女生比男生更“抗自闭”？基因研究给出了新线索

近年来，随着基因科技的进步，我们对自闭症谱系障碍（ASD）背后的遗传机制有了更深入的了解。一个广受关注的现象是：虽然自闭症在男孩中更为常见，但当女孩被诊断为自闭症时，她们往往携带更多严重的基因突变。这种现象被称为“女性保护效应”（female protective effect）。那么，这种保护是如何体现的？是否涉及某些特殊的基因？最新的大规模研究揭示了背后的关键细节。

女生为何更可能携带“高影响力”突变？

研究人员分析了两个大型自闭症基因数据库（SPARK 和 SSC），对比了自闭症患儿中男女在“高影响力de novo突变”（即在父母中没有、但在孩子中首次出现的罕见突变）上的差异。结果显示，自闭症女生比男生更可能携带这些突变，相对风险为1.52，意味着女生的携带几率比男生高出52%。

但进一步分析发现，这一差异完全来自一类与严重发育障碍（DD）相关的“高约束基因”。如果排除这些基因，男孩和女孩在突变携带率上就没有显著差别。这提示我们：女生更容易携带这类罕见突变，是因为只有在她们体内出现“重量级”的致病突变时，才更可能表现出自闭症的特征。

更有意思的是，这一性别差异与智商、运动协调能力或合并的发育障碍数量无关，在控制这些因素后，女生携带严重突变的比例仍然显著更高。这说明，所谓“女性保护效应”可能确实存在于基因层面。

常见遗传变异是否也有性别差异？

除了罕见突变，研究人员还考察了“多基因风险评分”（Polygenic Risk Score，PGS）——即每个人携带的、自闭症相关的常见基因变异的累积效应。在不伴有智力障碍（IQ>70）的自闭症群体中，女性的PGS“超传递”现象比男性高出约75%。换句话说，在这些女性中，自闭症相关的基因更倾向于从父母“多遗传”给她们。

如果进一步只看智力正常（IQ≥90）的个体，差异更加明显：女性的PGS超传递水平是男性的两倍！这种性别差异在智力障碍人群中并不明显，也没有在非自闭症兄弟姐妹或携带罕见突变的人群中出现。

这表明，女性可能需要更高的“遗传负荷”才会发展出自闭症的行为特征。而且，这种超传递现象并不受教育程度、家庭收入或父母基因背景的影响，也排除了研究参与偏差的可能。

图：高影响新生变异和常见变异的性别差异。

a、患自闭症的可能性，使用相对风险（中心点）和女性与男性相比作为携带者、DD 基因携带者和非 DD 基因携带者的 95% 置信区间来衡量。
b、点估计值和 95% 置信区间显示自闭症患者亚群的性别分层自闭症 PGS。左图为父母中间估计值。右图为过度传输的 PGS 分数。所有分数均标准化为父母中间平均值。P 值由双尾 Z 检验提供。携带者，高影响新生变异的携带者；ID，同时发生 ID 的自闭症患者（全量表 IQ < 70）。

科普总结：女生真的更“抗自闭”吗？

这项研究带来的启示非常清晰：

1. 自闭症女生更可能携带高影响力的致病突变，尤其是那些会导致发育障碍的基因突变。

2. 在智力正常的自闭症患者中，女性的“常见遗传负荷”也更高。

3. 这意味着女性可能具有更高的“遗传耐受阈值”，只有在遗传风险达到一定强度时，才更可能被诊断为自闭症。

这正是所谓的“女性保护效应”的基因基础。这项发现不仅帮助我们理解自闭症的性别差异，也为个体化的自闭症基因检测和干预策略提供了新的方向。

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