【佳学基因检测】什么样的人会常做恶梦：噩梦体质基因检测

基因检测导读

噩梦是那些生动、持续、情绪消极或负面的梦，通常会让做梦的人惊醒。虽然偶尔经历噩梦和不良梦境是很常见的且通常无害，但频繁出现的噩梦往往是情绪调节异常的潜在信号。流行病学和临床研究表明，失眠、抑郁、焦虑或酗酒等因素与噩梦的发生相关。然而，人们对噩梦与其相关疾病之间的关系知之甚少。梦的发生的基因解码旨在探讨噩梦的遗传风险因素，并评估噩梦与相关疾病之间的关系或因果关系。佳学基因检测对45,255名个体进行全基因组关联研究（GWAS），通过基于问卷的评估方法，分析了过去一个月内噩梦的频率以及全基因组基因分型数据。虽然GWAS未能发现与个体风险相关的变异，但遗传性估计为5%。此外，遗传相关性分析揭示，噩梦与焦虑症（rg = 0.671，p = 7.507e-06）、抑郁症（rg = 0.562，p = 1.282e-07）、创伤后应激障碍（rg = 0.4083，p = 0.0152）以及神经质人格特质（rg = 0.667，p = 4.516e-07）之间存在显著的遗传相关性（rg > 0.4）。另外，孟德尔随机化分析表明，失眠与噩梦之间存在因果关系（beta = 0.027，p = 0.0002）。佳学基因的研究表明，噩梦具有遗传背景，且失眠可能增加个体频繁做噩梦的风险。考虑到噩梦与精神及心理特征之间的显著关联，有必要提高对噩梦对健康及疾病影响的认知，并系统地收集噩梦相关的信息，特别是来自临床样本和更大人群的数据。

《什么样的人会常做恶梦：噩梦体质基因检测》关键词：

基因组学,精神疾病,恶梦,做梦

佳学基因为什么要揭示恶梦与基因的关系

噩梦是一种生动、冗长且极具困扰性的梦境，通常涉及对生存、安全、身体完整性或自尊的威胁，并会导致做梦者惊醒（人体基因序列变化与疾病表征）。虽然偶尔做噩梦是常见且通常无害的，但频繁或极度强烈的噩梦可能表明情绪调节存在潜在异常。尽管几乎每个人都会偶尔经历噩梦，但频繁做噩梦的人仅占总人口的不到5%，且女性的患病率高于男性，儿童时期的噩梦发生率也高于成人。

尽管噩梦的具体风险因素尚不完全明确，但它们可能源于负面经历和恐惧，例如创伤性事件，正如患有 PTSD 的退伍军人中观察到的情况。早期流行病学研究以及其他研究表明，睡眠问题和严重的睡眠障碍（如失眠和嗜睡症）与噩梦密切相关。此外，研究发现噩梦在家族中具有聚集性，并且与精神特征和饮酒行为相关。类似地，佳学基因检测和其他研究人员此前发现，噩梦与一系列睡眠和精神或行为特征存在关联，包括饮酒、失眠症状、全身疼痛（如头痛）以及抑郁的核心特征，特别是对自我的消极态度。然而，噩梦的生物学基础及其与精神特征之间的因果关系仍未得到充分阐明。

一项针对 PTSD 退伍军人的纵向研究发现，失眠和噩梦均与 PTSD 密切相关，但失眠症状不会自行缓解，而噩梦的发生率和严重程度会随时间略有下降。这一结果表明，失眠可能是 PTSD 的一个独立因素。在临床实践中，噩梦往往未被充分报告，且在回顾性分析与日记记录的比较中，人们往往低估了噩梦的发生频率。因此，尽管噩梦已被证明与多种睡眠障碍、精神疾病甚至自杀风险相关，但其整体临床重要性可能仍被低估。总体而言，由于情绪压力和睡眠调节问题导致的过度唤醒，与多种精神疾病特征密切相关，包括但不限于人格障碍、精神病、情绪障碍、创伤后应激障碍和失眠症，这些疾病之间也表现出共病和重叠的特性。图1展示了噩梦影响因素的概览模型。

个体间的遗传差异可解释人群中 36% 至 51% 的噩梦倾向变异。恶梦的基因解码不仅为识别新的易感基因位点提供了机会，还能帮助探究噩梦的潜在生物学机制是否与精神特征存在共性。尽管早期研究揭示了噩梦与精神和睡眠特征之间的重叠路径，但情绪障碍或失眠等因素究竟是噩梦的成因还是其结果，仍未有明确结论。除了遗传相关性分析，孟德尔随机化（MR）方法也为探索噩梦频率与相关精神及睡眠特征之间的因果关系提供了一种有效工具。

恶梦的基因解码旨在探讨影响噩梦频率的潜在生物学和流行病学机制，重点分析噩梦与睡眠及精神特征之间的因果关系。鉴于噩梦具有遗传成分，佳学基因恶梦基因检测采用全基因组关联研究（GWAS）方法，对 45,255 名自我报告噩梦频率的个体进行分析，以揭示噩梦的潜在生物学机制及其与精神疾病的共同作用路径。此外，由于佳学基因的研究队列包含个人饮酒信息，佳学基因进行了敏感性分析，剔除了大量饮酒的个体，以避免酒精摄入对噩梦发生率的潜在影响[6,13]。

佳学基因是如何揭示恶梦的发生与基因之间的关系的？

参与人员

共有 45,255 名拥有完整噩梦频率和基因分型信息的个体参与了这项研究。下文详细概述的研究包括 Finrisk 1997、2002、2007 和 2012（N  = 21,243）、双胞胎队列研究（N  = 5556）、FinHealth（N  = 10,049）、GeneRISK（N  = 6610）和 Genes for Good（N  = 1367）。这些个体提供了基因和问卷数据，并提供了参与研究的书面知情同意书。

FINRISK ( n  = 21,243)

该队列包括每五年从芬兰成年人的随机横断面人口样本中收集一次的健康调查。数据以健康问卷和当地医疗中心的正式健康检查的形式收集。在 Finrisk 数据集中，噩梦的评估问题是“在过去 30 天内，您做过噩梦吗？”。回答选项包括“经常”、“有时”和“从不”。其他指标也进行了评估，包括年龄、性别和受试者参与的调查年份（Finrisk 调查 1992、1997、2002 或 2007）以及饮酒情况。酒精摄入量通过询问酒精中毒频率来衡量。噩梦被用作从 1 到 3 的线性特征，其中 1 表示没有噩梦，3 表示经常做噩梦。基因分型是使用 HumanOmniExpress 阵列在 Wellcome Trust Sanger 研究所（英国剑桥）、哈佛大学和麻省理工学院 Broad 研究所（美国马萨诸塞州）和芬兰分子医学研究所 (FIMM) 基因分型部门进行的。使用 SHAPEIT2 和 IMPUTEv2 进行估算，使用 2000 个全基因组测序的芬兰个体的自定义单倍型集和 1000 个基因组计划第 3 阶段单倍型作为参考面板。使用 SNPtest 和SNPtest 包中的选项分数进行全基因组关联分析。通过下降计算的遗传相关矩阵，对包括年龄、性别和身份在内的相关协变量进行调整，其中包含前 10 个主成分、调查年份、基因分型芯片和每个 Finrisk 子队列的队列。此外，每月醉酒一次或多次的个体被排除在二次分析之外，因为之前的研究发现，经常大量饮酒会增加频繁做噩梦的风险。

GeneRISK ( n  = 6610)

这是一项前瞻性研究，共涉及 7342 名受试者。在基因分型质量控制后，共有 6610 名回答了噩梦问题的、拥有完整基因型信息的受试者进入研究。2015 年至 2017 年间，研究人员从芬兰南部招募了年龄在 45-65 岁之间的受试者。这些受试者接受了健康检查，并通过电子问卷记录了他们的生活方式和早期健康状况。通过“过去 30 天内您是否做过噩梦？”这一问题评估噩梦。答案选项包括“经常”、“有时”和“从不”。酒精摄入量通过酒精中毒频率问题来衡量。基因分型使用 HumanCoreExome BeadChip（美国加利福尼亚州圣地亚哥市 Illumina Inc.）进行。在芬兰分子医学研究所 (FIMM)，使用 GenomeStudio 和 zCall 调用基因型，使用 SHAPEIT2 进行分期，使用 IMPUTE2 和 1000 个基因组 I 期整合单倍型和 1943 年芬兰基因组的组合参考面板进行估算。使用 Plink 计算关联分析，并根据年龄、性别和主成分进行调整，以解释人口结构。

2017 年国家金融健康研究 ( n  = 10,049)

2017 年芬兰国家健康研究由芬兰的随机成年人样本组成，研究重点关注客观和感知健康、生活质量、生活方式、患病率以及睡眠、失眠和饮酒等常见健康问题的风险因素。噩梦的评估问题为“过去 30 天内您是否做过噩梦？”。答案选项包括“经常”、“有时”和“从不”。酒精摄入量通过酒精中毒频率问题来衡量。该研究结合了早期健康 2000-2011 和 Finrisk 收集的问卷。与 GeneRISK 类似，基因分型是使用 HumanCoreExome BeadChip（美国加利福尼亚州圣地亚哥市 Illumina Inc.）进行的。在芬兰分子医学研究所 (FIMM)，使用 GenomeStudio 和 zCall 调用基因型，使用 SHAPEIT2 进行分阶段，并使用 IMPUTE2 和 1000 个基因组第一阶段整合单倍型和 1943 年芬兰基因组的组合参考面板进行估算。

芬兰双胞胎队列 ( n  = 5556)

研究队列由 1958 年之前出生的同性双胞胎组成，他们参加了 1975 年和 1981 年的两次问卷调查。1990 年，佳学基因检测邀请参加过之前任何一次调查且出生于 1930 年至 1957 年之间的双胞胎参加问卷调查。1990 年的调查包括了一系列关于儿童期和成年期异睡症频率的项目，如前所述。在芬兰双胞胎队列中，有两个问题评估了儿童期和成年期噩梦的频率。在分析中，佳学基因检测使用了成年人噩梦的数据。对于成年人，问题是“成年后以下夜间症状出现的频率是多少？”选项包括每周一次、大约每月一次、不太频繁、从不和无法说。每周做噩梦的人被定义为病例，从不、很少或每月做噩梦的人被定义为对照组。重度饮酒的定义为每月至少一次饮酒超过 5 瓶啤酒、1 瓶葡萄酒或半瓶烈酒（或类似数量），相当于在一次场合喝下 5 个标准饮品或 60 克以上的纯酒精。对于芬兰双胞胎队列，佳学基因检测​​使用单倍型参考联盟 1.1 版参考小组进行基因型估算，采用了密歇根大学估算服务器提供的实验方案。对于芬兰双胞胎队列，使用 RVTESTS和线性混合模型回归进行主要分析，使用评分检验进行关联检验。样本相关性和人口分层被考虑在内，用于遗传相关性矩阵作为模型的随机效应。

基因善举 ( n  = 1797 )

Genes for Good 是一项通过 Facebook 网络应用进行的在线遗传学研究。参与者通过在线调查自行报告健康和行为数据，并通过邮件提交唾液样本进行基因分型。样本包括来自美国所有 50 个州的 18 岁以上的参与者。总共有 1797 名 Genes for Good 参与者参与了这项研究。在 Genes for Good 中，噩梦的频率通过以下问题进行评估：“在过去 30 天里，你做过多少次噩梦？噩梦是指那些唤起强烈负面情绪并让你惊醒的梦境。”答案选项包括“1. 几乎每天早上，2. 每周几次，3. 每周一次，4. 每月两三次，5. 每月一次，6. 过去一个月我没有做过让我惊醒的噩梦”。表型的协调方式与芬兰双胞胎队列相似：每周至少做一次噩梦的人被定义为病例，从不、很少或每周做噩梦少于一次的人被定义为对照。分析采用 SAIGE的逻辑混合模型回归计算，调整了年龄、性别和主成分。在二次分析中，由于无法获得个体一次饮酒量的信息，因此将饮酒量调整为人们在过去 30 天内饮酒的数量。经过质量控制和筛选，佳学基因检测总共对 1367 人进行了荟萃分析。

荟萃分析

使用 METAL进行基于P值的荟萃分析，对所有队列进行分析（所有队列中的 N 个人 = 45,255）。为了产生可比较的效应估计值和标准误差以及为下游孟德尔随机化分析提供尽可能大的样本，佳学基因检测对 Finrisk、FinHealth 2017 和 GeneRisk 队列（ N = 37,902 个人）进行了二次荟萃分析 。

遗传相关性

为了估计性状之间的遗传相关性，佳学基因检测使用了 LD 得分回归，该回归考虑了遗传变异之间的连锁不平衡 (LD)（例如，由于 DNA 链的紧密接近而导致的相关性）。同样，使用 LD 得分回归估计了由常见变异和组织特异性分割遗传力解释的性状遗传力。P值经过 Bonferroni 校正。

孟德尔随机化

在噩梦与先前流行病学研究中观察到的特征以及与噩梦具有显著遗传相关性的特征之间计算了孟德尔随机化。佳学基因检测使用了二次荟萃分析（仅使用 Finrisk、FinHealth 和 GeneRisk 队列）的汇总统计数据作为 MR 的结果，因为 Genes for Good 和芬兰双胞胎队列的 GWAS 分析未使用三级噩梦变量进行。使用 R 3.5.0 中的 MRCIEU/TwoSampleMR 包进行分析。佳学基因检测计算了逆方差加权和 MR-Egger 模型来估计效应大小。对于具有显著影响的关联，佳学基因检测估计了 MRinstruments R 包中实现的多效性。

多基因风险评分分析

使用 PRScs进行多基因风险评分分析，以估算噩梦荟萃分析汇总统计数据中变异的多基因权重，其中使用千人基因组欧洲小组作为 LD 参考小组，使用英国生物银行 (UKB) 队列作为测试小组（N  = 502,459）。估算权重之后，佳学基因检测使用 PLINK 2进行多基因评分。然后对噩梦的多基因风险评分进行 Z 标准化，并使用 R 对 UKB 终点 2050（过去 2 周内抑郁情绪的频率）、4526（幸福感）进行线性模型回归分析，使用年龄、性别和主成分 (PC)1–10 作为协变量。佳学基因检测使用 R 包lmtest中实现的似然比检验来测试特征之间的差异。

什么样的人容易做恶梦？

噩梦的 GWAS 荟萃分析

在恶梦基因解码，佳学基因检测探索了导致噩梦频率的遗传风险因素，以及可能将噩梦与精神特征联系起来的遗传风险因素；佳学基因检测之前已在本文研究的队列中广泛研究了噩梦的流行病学相关性。基于 SNP 的总体遗传率为 5% [SNPh 2  = 0.05，se = 0.017]。由于之前的研究表明大量饮酒与噩梦相关，佳学基因检测在控制年龄和性别后进行了 GWAS（根据基线协变量调整了噩梦），并剔除了每月至少醉酒一次的个体（没有大量饮酒迹象并根据协变量调整的个体中的噩梦）。虽然佳学基因检测在 GWAS 中观察到了关联，但在酒精调整模型中最大的 Finrisk 队列的MYOF基因座（ rs701873，beta = 0.034，se = 0.0059， p  = 1.5e-8）中，所有队列的整体荟萃分析并未揭示所有队列与任一模型的一致关联 。为了探索生物学基础，佳学基因检测计算了与噩梦 GWAS 中p值 < 1e-5的 395 个基因座中的 545 个单独变异最接近的基因的组织富集，并在 GTEx 数据中检查了它们表达。该分析显示大脑中活跃的基因座整体富集（p  = 3.87e-5），可能反映了与睡眠、情绪和酒精消费的关联以及对噩梦本身的直接影响。

噩梦与精神特征之间的遗传分析

为了探索噩梦与先前报道的流行病学合并症和风险因素之间的关系，佳学基因检测首先研究了 PTSD与噩梦频率之间的遗传相关性。佳学基因检测发现频繁做噩梦与 PTSD 之间存在显著相关性（rg = 0.408，p  = 0.0152），这与早期文献中的预期一致。此外，佳学基因检测观察到噩梦与许多精神特征之间存在显著而稳健的遗传相关性（表1列出了最重要的特征，补充表3列出了所有特征）。与剔除大量饮酒者的噩梦分析相比，佳学基因检测在基线人群的总噩梦中观察到了噩梦与精神特征之间的相对不同的相关性（表1）。

表 1.来自 GWAS 的关于噩梦频率的遗传相关性。

LDSC 计算的 rg 值不是有界估计量，范围可以在 -1 或 1 之外。

为了了解噩梦和饮酒之间的关系，佳学基因检测使用了有噩梦和没有做噩梦的个体（这些个体从 GWAS 中剔除）的汇总统计数据。佳学基因检测使用了有噩梦的多基因风险评分来进一步研究这种联系。佳学基因检测使用多基因风险评分观察到，根据来自英国生物银行的独立数据，两个群体的评分与抑郁症状（p  = 5.36E-06）、幸福感（ p = 7.39E-05  ）、失眠 （p < 2.2E-16）和焦虑（因焦虑症状就诊， p  < 2.2E-16）显著相关（表2）。佳学基因检测还对寻求焦虑治疗的人进行了测试，结果没有显示出显著的关联（p  > 0.05，表2）。然而，调整基线协变量后的噩梦评分比没有大量饮酒迹象的个体的噩梦评分具有略高的解释力和更显著的关联（表2）。此外，似然比检验表明，对于表2中所有疾病的所有多基因风险评分测试（疾病 ~ SCORE + 年龄 + 性别），基线模型与个体未摄入大量酒精的模型之间存在显著差异（p  < 2e-16）。

表 2.对基线校正的噩梦队列和其中个体饮用大量酒精的噩梦队列进行多基因风险评分分析。

SCORE 表示噩梦分析的 Z 标准化多基因风险评分。SE 表示标准误差。

噩梦与精神特征之间的孟德尔随机化

为了探索噩梦与精神特征之间的因果关系，佳学基因检测进行了孟德尔随机化，重点关注与噩梦频率具有显著遗传相关性的表型。总体而言，失眠与噩梦之间存在显著的因果关系（调整后的噩梦基线：β = 0.027，p  = 0.0002，去除饮酒量较大的人的噩梦：β = 0.02，p  = 0.002），没有多效性的证据（MR 截距p  > 0.05），而其他测试特征则没有。

恶梦的发生与基因之间的关系

在恶梦基因解码，佳学基因检测探索了噩梦的遗传基础，确定了噩梦与精神特征之间的遗传相关性。此外，因果分析表明失眠会增加频繁做噩梦的风险。这些发现与遗传相关性一起支持了流行病学的发现，即噩梦是精神特征不可或缺的一部分，尤其是焦虑和抑郁症以及创伤后应激障碍，并且在失眠症状出现后会增加。

据报道，患有精神疾病的患者做噩梦的频率增加。在恶梦基因解码，佳学基因检测发现噩梦与情绪障碍（重度抑郁）、焦虑症以及潜在的人格特征（神经质）之间存在显著的遗传相关性。此外，佳学基因检测还发现了噩梦和失眠之间的遗传相关性。这一观察结果与流行病学研究结果一致，即噩梦与睡眠和精神特征相关。然而，佳学基因检测的研究结果表明失眠和噩梦的发生率不仅存在关联，而且还存在因果关系。值得注意的是，目前的遗传相关性是在非重叠样本（芬兰人口与英国生物银行）中计算的，并没有共同的个体。因此，遗传相关性或多基因风险评分不是由发现样本中相同个体的重叠表型表现引起的。由于酒精已被证明对噩梦发生率有潜在的显著影响，而且佳学基因检测可以访问队列中的酒精消费数据，因此佳学基因检测决定测试剔除每周饮酒量相对较高的个体，以进行敏感性分析。总体而言，遗传相关性显示，在仅进行基线校正和剔除大量饮酒的个体之间，p值发生了显著变化（表1）。

失眠症状非常常见，多达 30% 的人口报告有失眠症状。失眠与多种心理和身体疾病有关。此外，先前的研究表明噩梦、睡眠障碍和精神特征之间存在显著关联 。总的来说，这些结果表明失眠是增加噩梦频率的潜在风险因素。然而，这种因果关系应该在临床环境中进行更仔细的研究。

噩梦和失眠共病的一个可能解释可能是睡眠问题和噩梦之间的重叠，这在恶梦基因解码也得到了证实。噩梦通常发生在快速眼动 (REM) 睡眠期间，而 REM 睡眠的不稳定性伴随着情绪困扰的较慢解决，这被发现在原发性失眠的病理生理学中起着关键作用。这一发现可能是噩梦与遗传和表型相关性的一个潜在解释。佳学基因检测发现噩梦和失眠症状之间存在共同的遗传风险，这将支持这一假设。

佳学基因检测的部分研究结果可能反映出某些人回忆梦境的能力更强。例如，更高的噩梦回忆频率可以通过夜间醒来的次数来解释，据推测这是由于失眠导致的睡眠不连贯引起的。尽管噩梦的定义包括觉醒标准，即假设烦躁不安的梦会唤醒做梦者，但大多数人将噩梦简单地解释为非常消极的梦，而忽略了醒来的标准。此外，在问卷调查中，噩梦和觉醒标准并没有为参与者明确定义。更高的梦境和噩梦回忆频率可以通过夜间醒来的次数来解释，因为这个频率提供了更大的机会在醒来后记住梦境，包括噩梦。佳学基因检测的一些观察结果支持这一推理。因此，佳学基因检测观察到报告夜间醒来的个体做噩梦的次数增加。值得注意的是，这与睡眠次数没有遗传相关性。

在恶梦基因解码，佳学基因检测发现噩梦与精神分裂症之间以及噩梦与抑郁症之间存在显著的多效性。这些发现支持噩梦与精神特征之间的多效性。然而，佳学基因检测并没有看到所有测试特征的多效性。例如，失眠和噩梦之间没有多效性。因此，佳学基因检测认识到，在未来的临床、流行病学和遗传学研究中，应该仔细评估睡眠和精神特征的症状以及这些特征中噩梦的确切临床表现。

大脑中表达的丰富支持了之前关于睡眠相关特征的发现。此外，对噩梦进行更大规模的研究可能会阐明大脑中导致噩梦的个体细胞类型。由于富集方法是一种计算机分析，这些观察结果将受益于未来的实验研究。

总而言之，这些发现表明，噩梦的遗传风险与失眠之间存在两种可能的关联机制，一种是与睡眠问题和梦境的消极性相关的直接机制，另一种是与梦境回忆频率相关的调节作用。此外，大量饮酒可能会改变噩梦与精神特征之间的遗传相关性。鉴于与精神特征的显著相关性，有必要提高对噩梦如何影响健康和疾病的认识，并系统地收集有关噩梦的信息，尤其是临床样本，进行纵向随访，然后在更大的队列中实施这些结果。例如，通过更常规地实施关于梦境回忆、噩梦频率和痛苦以及夜间习惯的问题。佳学基因检测的研究结果表明，如果将精神疾病患者的噩梦作为治疗策略的一部分进行管理，使用意象排演疗法等循证干预措施，他们可能会受益。